[发明专利]一种有机亚硝酸根供体及其制备方法与医药用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及含有1‑硝甲基‑2‑苯基乙烯骨架的有机亚硝酸根供体化合物(通式I和通式II所示的结构)，其制备方法，以及这些化合物的药用组合物在预防或治疗脑缺血、心肌缺血和肺动脉高压中的医药用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种含1-硝甲基-2-苯基乙烯骨架的有机亚硝酸根供体化合物(通式I或II)及其制备方法，以及含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备预防或治疗脑缺血、心肌缺血及肺动脉高压药物中的应用。

背景技术

近10多年来的研究表明，亚硝酸钠(NaNO₂)对一些心脑血管疾病，特别是缺血性疾病，具有很好的治疗保护作用(Nature,2008,453(7199):1194-1195)。

脑缺血大鼠在缺血再灌注时静脉注射亚硝酸钠可降低其梗塞体积，增加局部血流，改善神经功能(Stroke,2006,37(11):2744-2750)。大鼠在颈动脉闭塞前1小时或脑缺血后5秒腹腔注射亚硝酸钠，具有显著的神经保护作用，且可降低死亡率(Bull Exp BiolMed,2015,159(2):217-220)。临床研究表明，静脉滴注低剂量的亚硝酸钠对急性缺血性脑卒中病人确实有效且耐受性良好，副作用仅为一过性的血压下降和高铁血红蛋白水平微量上升(5％)，停药后即可消失(PLoS One,2011,6(1):e14504)。

心肌缺血是心梗的主要诱发因素之一，亚硝酸钠抗心肌缺血效果显著。心肌缺血小鼠口服亚硝酸钠可减少心肌梗塞体积约48％(Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(48):19144-19149)。对心肌缺血小鼠心室注射亚硝酸钠，可降低梗塞体积的67％(J ClinInvest,2005,115(5):1232-1240)。小鼠心肌缺血前24h或再灌注前立即腹腔注射亚硝酸钠，可分别减小心肌梗塞体积52.7％和66％(J Exp Med,2007,204(9):2089-2102)。对心肌缺血病人静脉滴注低剂量的亚硝酸钠，可以减轻患者心肌缺血/再灌注损伤，但对正常组织没有影响(J Am Coll Cardiol,2013,61(25):2534-2541)。

除心、脑缺血性疾病外，亚硝酸钠还可用于治疗肝、肾及肢体的缺血/再灌注损伤。亚硝酸钠抑制肝脏缺血小鼠的细胞坏死和凋亡，显示了很强的肝保护作用(J ClinInvest,2005,115(5):1232-1240)。在小鼠肾缺血模型，亚硝酸钠通过舒张血管，也发挥了良好的保护作用(Free Radic Biol Med,2015,84:154-160)。在小鼠后肢静脉缺血模型，亚硝酸钠可时间依赖性地刺激内皮细胞生长，提高缺血区血管密度，增加血流量(Proc NatlAcad Sci U S A,2008,105(21):7540-7545)。此外，患外周动脉缺血(PAD)的病人口服亚硝酸钠能显著改善其血管功能且表现出良好的耐受性(Vasc Med,2014,19(1):9-17)。

此外，研究表明，雾化吸入亚硝酸钠可有效预防或逆转实验动物的肺动脉高压(PAH)(Circulation,2007,116:1821-1831)。目前，亚硝酸钠吸入式给药治疗PAH已在美国完成II期临床试验(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01431313)。

亚硝酸钠的作用机制研究发现，NO清除剂carboxy-PTIO(简写为PTIO)可抑制亚硝酸钠的抗缺血/再灌注保护活性，提示亚硝酸钠的治疗效果具有NO依赖性(Stroke,2006,37(11):2744-2750)。临床试验时也发现，静脉滴注亚硝酸钠后血浆中S-亚硝基硫醇量显著增加，提示亚硝酸钠被还原成NO后，再与硫醇作用生成亚硝基硫醇(PLoS One,2011,6(1):e14504)。