[发明专利]一种用于肿瘤术后放疗光热-光动力联合治疗的控释水凝胶的制备方法

说明书

本发明涉及生物医用高分子材料领域，公开了一种用于肿瘤术后放疗光热‑光动力联合治疗的控释水凝胶的制备方法，本发明利用具有良好生物相容性的丝素蛋白负载具有良好光热性能和放疗功能的硫化铜@黑色素‑PEG@多巴胺纳米粒子和光敏剂5‑氨基乙酰丙酸，得到了一种用于肿瘤术后放疗联合光热、光动力治疗的具有控释功能水凝胶。它能对术后肿瘤部位进行光热治疗、光动力治疗和放射治疗。同时该水凝胶具有良好的控释性能，可以起到减少给药剂量，减轻或避免毒副反应的作用。提高药物的稳定性，便于贮存；可以建立一些新的给药途径。

技术领域

本发明涉及生物医用高分子材料领域，尤其涉及一种用于肿瘤术后放疗光热-光动力联合治疗的控释水凝胶的制备方法。

背景技术

目前我国肿瘤治疗方法还是以手术切除为主，但是大多数手术无法将肿瘤完全切除干净，这就导致了肿瘤的复发。在手术切除肿瘤治疗之后，为了去除残余的肿瘤组织，我们需要一种能局部小范围作用的、作用条件较温和的治疗手段来实现这一目的。能在指定区域靶向治疗且条件温和的光热治疗、光动力治疗无疑是比较合适的选择，同时术后伤口愈合缓慢也是该领域急需解决的问题之一。

水凝胶作为一种新型的生物医用材料已经引起了研究者们的广泛关注。它是一种具有良好前景的组织工程材料，它是由线性高分子链通过交联形成三维网状空间结构，具有杰出吸取水分能力却不溶于水的一类高分子材料。利用这一特性以及其良好的生物相容性，以及它对环境细微的变化很快作出反应，使得大多能型水凝胶应用于药物控释系统、固定化酶、化学转换器、记忆数具有很好的生物相容性等特性，因此，水凝胶在生物医药、组元件开关、人造肌肉、化工分离、物料萃取、细胞培养以及活性织工程等方而得到了广泛应用。此外，水凝胶的表面蛋白和细胞黏附很小，含有的大量水与充盈有大量水性液体的机体组织非常相似，柔软、润湿的表面以及与组织的亲和性大大减少了对人体的刺激。这些性能使它可以负载一系列肿瘤治疗试剂，从而得到具有良好生物相容性的肿瘤治疗与修复材料。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种用于肿瘤术后放疗光热-光动力联合治疗的控释水凝胶的制备方法，本发明先以CuCl₂·2H₂O和Na₂S·9H₂O以及黑色素为原料制备得到具有良好光热性能的硫化铜@黑色素纳米粒子，该粒子具有良好的放疗作用。然后用PEG-NH₂对硫化铜@黑色素纳米粒子进行修饰，将该粒子用聚多巴胺包覆，得到硫化铜@黑色素-PEG@多巴胺纳米粒子，增强光热性能的同时使其表面带有邻二苯酚基团；随后再将硫化铜@多巴胺纳米粒子加入到丝素蛋白溶液中，同时向溶液中加入光敏感剂5-氨基乙酰丙酸，再通过辣根过氧化物酶和过氧化氢的催化交联体系，通过微粒与丝素蛋白上酪氨酸中邻二苯酚交联，使其成胶。该水凝胶具有良好的控释性能，可以起到减少给药剂量，减轻或避免毒副反应的作用，还可以通过改变过氧化物酶和过氧化氢的用量来改变水凝胶交联度，以改变其控释能力。该方法制备的水凝胶具有良好的生物相容性，利用聚多巴胺及硫化铜粒子的光热性能和放疗作用来治疗癌细胞，同时联合5-氨基乙酰丙酸的光动力治疗性能。

本发明的具体技术方案为：一种用于肿瘤术后放疗光热-光动力联合治疗的控释水凝胶的制备方法，以μg、mg、g、μL和mL计，包括以下步骤：

1)取0.8-1.2g蚕丝，用0.4-0.6wt％的Na₂CO₃溶液在浴比1∶90-110下于90-100℃水浴中对蚕丝进行至少一次脱胶处理，每次30-40min。

2)配制400-600mL 9.3M的溴化锂溶液，在浴比1∶40-60下于55-65℃水浴中对蚕丝进行溶解，时间为3-4h。

3)将步骤2)所得溶液于去离子水中透析2-3d。

4)将步骤3)所得溶液于PBS溶液中继续透析1-2d。

5)将步骤4)所得溶液进行浓缩，得到4-8wt％的丝素蛋白溶液。