[发明专利]一种艾司奥美拉唑镁的制备方法

说明书

本发明涉及一种艾司奥美拉唑镁的制备方法，包括如下步骤：将奥美拉唑硫醚、酒石酸二乙酯、钛酸异丙酯混合，加入二异丙基乙胺，搅拌，滴加过氧化氢异丙苯，分离，得到油状物；加入强碱，搅拌，再逐次加入强碱，萃取，洗涤，做TLC监测，基本无点迹时停止加入强碱；降温，析晶，过滤，淋洗，得艾司奥美拉唑盐；将艾司奥美拉唑盐用水溶解，降温至20℃以下，调pH，滴加七水硫酸镁水溶液，滴加完毕后，搅拌，过滤，淋洗，干燥，得艾司奥美拉唑镁粗品；将艾司奥美拉唑镁粗品用甲醇溶解，活性炭脱色，过滤，浓缩，再次溶解，加丙酮水溶液，搅拌，抽滤，干燥，得到艾司奥美拉唑镁，本发明制备的产物纯度高，收率好，杂质少。

技术领域

本发明属于一种医药制备方法领域，具体是涉及到一种艾司奥美拉唑镁的制备方法。

背景技术

艾司奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，通过抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶来降低胃酸分泌，防止胃酸的形成，用于胃食管反流性疾病(GORD)包括侵蚀性反流性食管炎(包括糜烂性食管炎)的起始和长期治疗，由阿斯利康制药有限公司开发，在美国上市，商品名为“耐信”。

艾司奥美拉唑镁是艾司奥美拉唑的镁盐，阿斯特拉公司在CN1110477中表示钠盐和镁盐是效能最好的埃索美拉唑盐。林青《埃索美拉唑镁多晶型的制备、表征及相互转化》表明艾司奥美拉唑镁三水合物则是艾司奥美拉唑镁盐中最稳定的化合物，它的一种化学名为双-S-5-甲氧基-2-4-甲氧基-35-二甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基－1H－苯并咪唑镁三水合物，CAS：161973-10-0，其结构式如图7所示。

目前关于埃索美拉唑合成的相关文献特别多，其主要分为三种方式，最早的使用的是手性拆分法，而后有不对称氧化法和生物化学合成法。

手性拆分法先合成奥美拉唑在通过拆分得到埃索美拉唑，这个过程会造成至少一半的物料损失；而生物化学合成法成本投入过大，技术难度高。不对称氧化法是目前主流的方法，但目前大多数报道的工艺要么是产品纯度低，吸光度超标，溶解性差达不到制剂用药标准；要么是工艺路线复杂，后处理过程繁琐，使用较多的有机溶剂，成本较大且产品收率不高。

《埃索美拉唑镁的合成工艺改进》(孙利民等，食品与药品，2014年第16卷第3期)其描述了埃索美拉唑镁的三种合成工艺，路线1采用不对称氧化法埃索美拉唑，成钾盐后在甲醇溶液中与硫酸镁反应制备镁盐，但此法收率较低。路线2采用手性拆分方法制备埃索美拉唑钠，然后在水中与氯化镁反应制备埃索美拉唑镁盐，此法制备镁盐收率高，但制备的镁盐混杂无机镁盐，无法达到药品注册标准。路线3以2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(3)、水、氢氧化钠和甲醇，搅拌溶解后，加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶(2)，过滤，析晶，纯化操作得到5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑(4)。然后将化合物(4)，D-(-)-酒石酸二乙酯，搅拌下加热至50℃，在此温度下反应20min；加入异丙醇钛，保温反应45min；冷却反应液至30℃，加入二异丙基乙基胺，滴加过氧化氢异丙苯，控制滴加速度以保持反应温度在28-32℃；滴毕继续反应2h。加入甲醇钾溶液(溶解于110mL甲醇中)，搅拌析晶；过滤，滤饼35℃真空干燥，得埃索美拉唑钾(5)。埃索美拉唑钾盐粗品33g，溶于60mL水，缓慢滴加33mL(3.16mol/L)硫酸镁水溶液，滴毕，继续搅拌反应1h，过滤，滤饼用40mL水洗涤，40℃真空干燥得埃索美拉唑镁粗品。

上述方案采用甲醇钾，甲醇钾为强碱，和水反应生成氢氧化钾和甲醇，还是难以避免产生氢氧根离子，浓缩出来的钾盐固体成块状，不溶于甲苯，即使加热回流也不溶解，在大批量生产时，这些固体就黏在反应釜底部或成团状，难以搅散开，操作极为不便，此外，杂质也夹在其中，通过丙酮回流这种方式难以起到较好的除杂效果。另外，丙酮回流过程温度较高，这对产品极为不利，高于40℃极易使我们的产品变质，产生各类杂质。上述方案需要通过精制，滤除产品中残存的无机镁盐，由于需要滤除的不溶物粒径极小，用到的滤网孔径小，当产量稍微放大时，就会堵塞过滤器，难以批量生产。

发明内容