[发明专利]一种工业化制备消旋卡多曲的方法

说明书

本发明提供了一种工业化制备消旋卡多曲的方法，现有制备方法中存在的存在消旋卡多曲收率不高、纯度较低、副产物难以彻底去除以及放料困难的问题。该方法具体为：1)将2‑苄基丙烯酸与甘氨酸苄酯的盐类物质分散于反应溶剂后，滴加缩合剂DCC和缚酸剂的混合溶液，发生酰胺化反应，通过静置析晶的方式得到中间体2‑(2‑苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯；2)将2‑(2‑苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯与硫代乙酸或硫代乙酸的盐类物质加成得到目标产物。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种工业化制备N-[(R，S)-3-乙酰巯基-2-苄基丙酰基]甘氨酸苄酯即消旋卡多曲的方法。

背景技术

消旋卡多曲(Racecadotril)，化学名为：N-[(R，S)-3-乙酰巯基-2-苄基丙酰基]甘氨酸苄酯，属于止泻药，由法国Bioproject公司开发创制。目前，该药在许多医疗机构是治疗小儿急性腹泻的首选药物之一。

酰胺类制备方法中利用碳二亚胺类缩合剂法，常用的缩合剂有二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、二异丙基碳二亚胺(DIC)

在三个常用的缩合剂中，最常用的综合剂为EDCI和DCC，一般这两个试剂会配合HOBT使用，使用方式较为复杂；而DIC由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。

现有制备消旋卡多曲多用2-苄基丙烯酸与硫代乙酸反应后得到油状物，再与甘氨酸苄酯进行酰胺化反应，该方案的缺点为，油状物中会生产一个5％～7％的未知杂质，不能蒸馏去除，同时由于该中间体结构的特殊性，找不到析晶溶剂对其析晶提纯，因此导致消旋卡多曲收率不高、纯度较低以及副产物难以彻底去除的问题，并且由于消旋卡多曲搅拌析晶过程中会出现暴析现象，在溶质与溶剂比例达到16～20之间时才能顺利放料，放料过程也较为困难，极大地限制了产能。

发明内容

本发明的目的在于解决现有制备方法中存在的存在消旋卡多曲收率不高、纯度较低、副产物难以彻底去除以及放料困难的问题，而提供了一种工业化制备消旋卡多曲的方法。

为实现上述目的，本发明所提供的技术解决方案是：

一种工业化制备消旋卡多曲的方法，其特殊之处在于，包括以下步骤：

步骤1)制备中间体2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯

1.1)在反应器中加入2-苄基丙烯酸、甘氨酸苄酯的盐类物质以及反应溶剂，搅拌分散；降温至-2℃～5℃，向反应容器中滴加DCC和缚酸剂的混合溶液，保温1h～1.5h；然后缓慢升温至25℃～35℃后，进行保温反应12h～14h；其中，所述反应溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯；DCC和缚酸剂的混合溶液采用所述反应溶剂配置，为了减少整个生产过程中物料引入种类以及便于进行后续处理，采用与反应添加种类相同的反应溶剂配置DCC和缚酸剂的混合溶液；

1.2)保温反应结束后，去除步骤1.1)反应液中的副产物DCU，然后水洗母液去杂，在30℃～40℃下，与所述反应溶剂等体积的C5～C8烷烃类溶剂(此处反应溶剂的体积等于原料中加入的反应溶剂的体积与配置DCC和缚酸剂混合溶液所采用反应溶剂的体积之和)，缓慢降温至﹣2℃～5℃，静置析晶得2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯固体；

步骤2)制备消旋卡多曲

2.1)将2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯固体溶解于醇类溶剂中，并加入过量的硫代乙酸或硫代乙酸的盐类物质，搅拌溶解，缓慢升温至70℃～82℃，反应2h～4h；

2.2)反应结束后，向步骤2.1)的反应液中滴加水，并进行脱色，静置析晶得消旋卡多曲。