[发明专利]一种工业化制备消旋卡多曲的方法

权利要求书

1.一种工业化制备消旋卡多曲的方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1)制备中间体2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯

1.1)在反应器中加入2-苄基丙烯酸、甘氨酸苄酯的盐类物质以及反应溶剂，搅拌分散；降温至-2℃～5℃，向反应容器中滴加DCC和缚酸剂的混合溶液，保温1h～1.5h；然后缓慢升温至25℃～35℃后，进行保温反应12h～14h；

其中，所述反应溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯；DCC和缚酸剂的混合溶液采用所述反应溶剂配置；

所述2-苄基丙烯酸与所述甘氨酸苄酯的盐类物质之间的摩尔比为1∶1.0～1.2；

所述2-苄基丙烯酸与DCC的摩尔比为1∶1.0～1.2；

1.2)保温反应结束后，去除步骤1.1)反应液中的副产物DCU，然后水洗母液去杂，在30℃～40℃下，向母液中加入与所述反应溶剂等体积的C5～C8烷烃类溶剂，缓慢降温至﹣2℃～5℃，静置析晶得2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯固体；

步骤2)制备消旋卡多曲

2.1)将2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯固体溶解于醇类溶剂中，并加入过量的硫代乙酸或硫代乙酸的盐类物质，搅拌溶解，缓慢升温至70℃～82℃，反应2h～4h；

2.2)反应结束后，向步骤2.1)的反应液中滴加水，并进行脱色，静置析晶得消旋卡多曲。

2.根据权利要求1所述工业化制备消旋卡多曲的方法，其特征在于：

步骤1.1)中，所述甘氨酸苄酯的盐类物质为甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、甘氨酸苄酯对甲苯盐酸盐、甘氨酸苄酯对甲苯溴酸盐、甘氨酸苄酯对甲苯碘酸盐或者甘氨酸苄酯对甲苯酒石酸盐；

所述缚酸剂为三乙胺或吡啶。

3.根据权利要求1或2所述工业化制备消旋卡多曲的方法，其特征在于，

步骤1.2)的具体步骤为：

1.2.1)保温反应结束后，离心去除步骤1.1)反应液中的副产物DCU，然后对母液进行多次水洗去杂；在30℃～40℃下，向去杂后的母液中加入与反应溶剂等体积的C5～C8烷烃类溶剂，用冰浴缓慢降温至﹣2℃～5℃，养晶7h～12h；

1.2.2)养晶完成后，离心，收集滤饼，并用冷冻的混合溶剂A淋洗滤饼多次，离心至干，得到2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯固体，纯度＞99.5％；所述混合溶剂A由步骤1.1)的反应溶剂和步骤1.2.1)的C5～C8烷烃类溶剂等体积配置而成；

所述C5～C8烷烃类溶剂为石油醚、已烷、环已烷、庚烷或者辛烷。

4.根据权利要求3所述工业化制备消旋卡多曲的方法，其特征在于，

步骤2.1)中，所述硫代乙酸的盐类物质为硫代乙酸钠或硫代乙酸钾；

所述2-(2-苄基丙烯酰胺)乙酸苄基酯与硫代乙酸或硫代乙酸的盐类物质之间的摩尔比为1∶1.6～2.0。

5.根据权利要求4所述工业化制备消旋卡多曲的方法，其特征在于，

步骤2.2)的具体步骤为：

2.2.1)反应结束后，向步骤2.1)反应液中加入活性炭，滴加水，搅拌30min～40min；压滤至析晶罐中，缓慢降温至30℃以下时，每隔30min～40min搅拌一次，搅拌时长为20s～30s，直至大量析晶；

2.2.2)采用冷液降温至-2℃～5℃，静置养晶7h～12h，然后搅拌30min～60min；离心、收集滤饼，并用冷冻的混合溶剂B淋洗滤饼多次，离心至干；

所述混合溶剂B是由步骤2.1)中所述醇类溶剂与水按照2∶1的体积比进行配置；

2.2.3)将步骤2.2.2)所得物料在48℃～52℃、真空度≥-0.08MPa的环境下，干燥4h～10h，制得消旋卡多曲。

6.根据权利要求5所述工业化制备消旋卡多曲的方法，其特征在于：

步骤2.1)中，所述醇类溶剂为乙醇、正丙醇或异丙醇。