[发明专利]一种制备4-氯-7H-吡咯并[2;3-d]嘧啶的制备方法

说明书

本发明提供一种4‑氯‑7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶的制备方法，包括下列步骤：(1)将式(I)化合物在二氯甲烷溶剂中与氨水反应转化为式(II)；(2)式(II)化合物在高碘酸钠及过渡金属钌催化下发生反应得到式(III)化合物；(3)式(III)化合物在酸性条件下，自身发生闭环反应生成最后目标产物4‑氯‑7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶。该方法制备4‑氯‑7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶初始原料易获得，且反应过程中废液比较容易处理，各步反应条件温和，纯化较易，操作简单可行，收率较高。

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，一种制备4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制备方法。

背景技术

全世界大约也有1％的成年人受到类风湿性关节炎(RA)的影响。

JAK/STAT是一类重要的细胞因子信号传导通路，与类风湿性关节炎相关。近些年来，关于治疗类风湿性关节炎(RA)的药物取得迅速发展。吡咯并嘧啶类结构化合物是具有较好生理活性和药理活性，中间体4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶是合成治疗类风湿性关节炎JAK抑制剂一鲁索替尼、托法替尼的重要中间体。已知相关合成方法存在着起始原料价格高、收率低等问题。这些问题需要进一步优化以达到市场需要。随着托法替尼、鲁索替尼的相继上市，国内外对托法替尼、原料药(API)及其关键中间体4-氯-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶的需求越来越大，设计和开发高效、经济、绿色的符合工业化生产合成路线，具有较大经济价值和意义。

目前关于4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶中间体的合成已有相关文献报道。

Niwas等人利用邻氨基叱咯甲酸酯与N，N-二甲基甲酰胺二乙酸醛反应得到席夫碱中间体再与胺反应得到叱咯并嘧啶酮，氯代得到目标产物。

Fumeaux等人利用邻氨基吡啶甲酸酯与甲脒反应得到吡咯并吡啶酮化合物，酮化合物进一步氯化得到最终产物4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。

Philip等人利用6-氨基一4-羟基叱啶为起始原料经过溴代、偶联和环化反应制得目标产物。

该反应中溴化产率不到50％，且总收率较低，不适用工业化生产。

国内关于4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制备方法，文献中采用与我们相同的原料 (4，6-二氯-5-烯丙基嘧啶)，首先通入氨气进行氨化，然后通入臭氧对烯烃进行氧化还原反应，最后一步加入酸，分子内关环得到目标产物。尽管最终收率可达70％，但在反应中氨气毒性较大，臭氧的氧化还原反应不易操作，不利于工业化大量生产。其反应过程如下：

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种合成步骤较短，其原料易得，各步反应条件温和，提纯较易，操作简单，收率较高的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制备方法。

为了达到本发明的目的，通过大量实验研究，最终获得了如下技术方案：

具体实施方式

为了更清晰地了解本发明，我们结合反应实例进一步说明：

1、(II)的合成：在氮气保护下，取50g(I)，200ml氨水，38gN-甲基-N-氧化吗啉，二氯甲烷200ml加入反应瓶中。并将反应置于油浴中搅拌升温至35-40℃度搅拌24h。TLC追踪反应进程，待原料点消失或不在变化时，停止反应，去除溶剂得到化合物 II40.5g，收率90％。