[发明专利]氧气自给型靶向纳米光动力治疗系统

说明书

本发明涉及一种氧气自给型靶向纳米光动力治疗系统，包括同时装载有Pt纳米粒和光敏剂维替泊芬的脂质体以及巨噬细胞膜，所述脂质体和巨噬细胞膜杂交形成杂交膜。本发明还涉及上述氧气自给型靶向纳米光动力治疗系统的制备方法与应用，通过改进的逆向蒸发法成功合成同时装载有Pt纳米粒和光敏剂维替泊芬的脂质体纳米粒，同时通过冻融的方法实现脂质体和巨噬细胞膜的杂交，赋予脂质体靶向肿瘤的特点。得到的纳米脂质体形态规则，粒径均一，包封率高，将光动力治疗和化学治疗有机地结合到一起，实现光化疗联合抑制肿瘤细胞的作用。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体地说，是一种氧气自给型靶向纳米光动力治疗系统。

背景技术

恶性肿瘤依旧是严重威胁人类健康的重大疾病，近年来全球癌症新增病例和死亡人数出现惊人的增长。传统的肿瘤治疗方法，如放疗化疗等方法不能很有效地治疗癌症。随着纳米技术的快速发展，纳米药物为治疗肿瘤提供了广阔的前景。纳米技术可以提高传统药物的药物代谢动力学和药效学，从而提高现有药物的治疗效果。随着各学科的交叉，纳米药物技术也朝着更多样更全面的方向发展。

光动力治疗(PDT)是新型的治疗肿瘤等疾病的有效方法，它是依靠将激光中的能量转化到肿瘤内的氧气(O₂)，将氧气激活成有毒的单线态氧(¹O₂)从而杀伤肿瘤，从而达到治疗癌症的目的。和传统的化疗、放疗等治疗肿瘤的方法相比，光动力治疗具有效率高、副作用小的优点。肿瘤早期阶段采用PDT治疗可获得治愈，对于已失去手术机会的患者，PDT也可显著延长生存期和改善生活质量。FDA已批准光敏剂Photofrin(血卟啉衍生物)用于肺癌和食管癌等恶性肿瘤的治疗。欧盟、加拿大、英国、日本等许多国家也已批准PDT为继手术、放疗、化疗之后的另一重要肿瘤治疗方法。借以通过凋亡、坏死或自噬相关的细胞死亡直接杀伤肿瘤细胞；通过抗血管作用，引发肿瘤微血管损伤和微循环障碍，导致肿瘤组织缺氧坏死；诱导局部和全身的抗肿瘤免疫反应。光敏剂、氧气和激光(特定波长和强度)三要素时空水平上的协同配合是PDT成功发挥疗效的关键。

然而，肿瘤组织固有的缺氧状态以及光动力治疗对肿瘤微环境中分子氧的消耗极大地限制了高度依赖氧气的PDT疗效的发挥，并成为临床PDT应用的重要障碍。为克服这一瓶颈，有研究将过氧化氢酶(catalase)装载进靶向肿瘤细胞的PLGA纳米粒中，过氧化氢酶可催化分解肿瘤细胞中的过氧化氢，生成PDT所需的氧气。也有报道采用具有高氧溶解性的全氟化碳(Perfluorocarbon)纳米粒以外源性方式补充PDT所需氧气，取得了较好疗效。另有报道采用氧气非依赖型PDT，通过产生光致产酸剂(photoacid generators)诱导细胞内pH失衡杀伤肿瘤细胞。

铂纳米粒(PtNP)是一种金属纳米粒，由于它独特的金属特性和较小的粒径，铂纳米粒拥有很多特有的性质，其中铂纳米粒可以催化过氧化氢产生氧气。而且，由于铂纳米粒很小的粒径，当它进入肿瘤可以通过渗透作用进入肿瘤深部缺氧区域，然后催化肿瘤内高含量的过氧化氢产生氧气，从而可有效缓解肿瘤内的低氧环境。另外，有研究表明小粒径的铂纳米粒(2-5nm)可以有效克服化疗抑制和肿瘤硬度。小粒径的Pt纳米粒，尤其是粒径小于3nm的Pt纳米粒在肿瘤内酸性环境下能释放出铂离子，通过破坏DNA结构起到杀伤肿瘤细胞的效果。虽然Pt纳米粒杀伤中瘤的具体机制尚未完全阐明，但是研究发现Pt 纳米粒确实可以作为抑制前药起到化学治疗肿瘤的效果。

近两年来，仿生型的纳米粒设计越来越受到关注，其中利用各种细胞的细胞膜生物学功能赋予纳米粒独特的肿瘤靶向和长循环效果的设计方法获得了良好的肿瘤治疗效果。其中，巨噬细胞作为白细胞家族的重要一员，因其在肿瘤发生过程中独特的作用而受到关注。当肿瘤发生时，受到激活的巨噬细胞膜表面会表达大量肿瘤相关的粘附分子，促进巨噬细胞趋化浸润到肿瘤内。

本发明巧妙地应用巨噬细胞膜的功能，通过冻融的方法和脂质体杂交，形成杂交脂质体从而赋予脂质体粘附肿瘤血管的能力，从而有效地靶向肿瘤细胞起到更好的治疗效果。

发明内容