[发明专利]CDK4/6抑制剂联合免疫治疗在制备治疗肿瘤的药物的用途

说明书

本披露中涉及CDK4/6抑制剂联合免疫治疗在制备治疗肿瘤的药物的用途。具体而言，提供了式I所示化合物或其可药用盐联合抗PD‑1抗体或其抗原结合片段在制备治疗肿瘤如肺癌、黑素瘤、乳腺癌、肝癌、胃癌、肠癌、肾癌的药物中的用途，该方案展现联合用药的协同效应。

技术领域

本披露中涉及一种CDK4/6抑制剂联合免疫治疗在制备治疗肿瘤的药物的用途。

背景技术

大量研究发现肿瘤与细胞周期反常相关，大部分肿瘤都存在有丝分裂信号蛋白的大量突变/抗有丝分裂信号蛋白缺陷，基因组不稳定性(GIN)和染色体组不稳定性(CIN)，这三种基本的细胞周期缺陷都直接或间接由细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的失控引起。细胞周期蛋白Cyclin B/CDK1、Cyclin A/CDK2、Cyclin E/CDK2、Cyclin D/CDK4、Cyclin D/CDK6和其它杂二聚物(包括CDK3和CDK7)是细胞周期进展的重要调节剂。目前已公开了一些CDK抑制剂，其中CDK4/6抑制剂有abemaciclib、ribociclib、palbociclib等。W02014183520提供了一种有效的CDK4/6抑制剂，结构如式I所示，WO2016124067公开了前述新的CDK4/6抑制剂的羟乙基磺酸盐，

肿瘤免疫治疗集中在通过激活的效应细胞的过继转移，针对相关抗原的免疫或提供非特异性免疫刺激剂如细胞因子来增强抗肿瘤免疫反应的方法上。开发特异性免疫检查点途径抑制剂已经开始成为一种新的治疗癌症的免疫治疗方法，例如用于治疗晚期黑色素瘤的CTLA抗体Ipilimumab(Hodi等人，2010)，特异性结合程序性死亡受体(PD-1)nivolumab或pembrolizumab。WO2015085847A也公开了一种新的抗PD-1抗体，正处于临床试验阶段，已经显示出一定的抗肿瘤作用。

近年来，肿瘤免疫治疗取得了突破性进展。多项临床研究表明抗PD-1/PD-L1抗体在黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌、三阴乳腺癌等多种晚期实体瘤中显示了不俗的疗效，其客观有效率(ORR)在不同实体瘤中约10％-40％，其中在恶性黑色素瘤中最高(约36％-53％)。但是，许多晚期结直肠癌患者单用抗PD-1/PD-L1抗体并未获得良好的疗效，因此找到能与抗PD-1/PD-L1抗体联用并增强其疗效的靶向药物迫在眉睫。

张等人(Nature vol 553,pages 91–95)研究发现，PD-L1蛋白丰度受到细胞周期蛋白D-CDK4激酶以及Cullin 3-SPOP E3连接酶的调节，调节过程属于经典的蛋白酶体介导降解途径。体内研究发现，CDK4/6抑制剂通过阻碍细胞周期蛋白D-CDK4介导speckle型POZ(SPOP)蛋白磷酸化，促进FZR1降解SPOP，增加PD-L1的表达。这篇文章奠定了PD-L1抗体联合CDK4/6抑制剂增强抗肿瘤的免疫治疗的理论基础。

近期，礼来和默沙东公司合作开展了CDK4/6抑制剂玻玛西尼(Abemaciclib)联合特异性结合程序性死亡受体(PD-1)Pembrolizumab治疗乳腺癌和非小细胞肺癌的临床试验(NCT02779751)。

这些研究让科学家们对包括与CDK4/6抑制剂联合施用的免疫治疗领域产生了重大兴趣。

发明内容

本披露中提供一种式I所示化合物或其可药用盐联合抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备治疗肿瘤的药物中的用途，

在可选实施方案中，本披露中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、Pidilizumab、PF-06801591、Genolimzumab、CA-170、MEDI-0680、JS-001、TSR-042、Camrelizumab、Pembrolizumab、LZM-009、AK-103和Nivolumab。