[发明专利]一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂

权利要求书

1.一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂，其特征在于：它的名称为⁶⁴Cu-AMD3465-SFB，它的结构式为：

。

2.一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂的制备方法，其特征在于：它的合成方法为首先合成带有伯胺功能基团的CXCR4小分子拮抗剂AMD3465-NH₂，然后将AMD3465-NH₂与SFB反应，并用⁶⁴Cu进行放射化学标记即得⁶⁴Cu-AMD3465-SFB；

所述的AMD3465-NH₂的合成步骤如下：

(1)化合物1的合成：

将2-(6-氯-3-吡啶基)-乙腈、二碳酸二叔丁酯和六水合氯化镍加到甲醇中并搅拌，然后向混合液中分批加入硼氢化钠，反应液在室温下反应5h；反应液通过硅藻土和硅胶过滤，滤液浓缩并加入乙酸乙酯和水萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，然后过滤并浓缩，粗产品经硅胶色谱法纯化，最终得黄色固体产品即为化合物1；

(2)化合物2的合成：

将化合物1、三氟乙酸钯、2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘、氰化锌和锌粉加到三孔圆底烧瓶中，三孔圆底烧瓶抽真空并冲入氮气，然后通过注射器加入二甲基乙酰胺(DMA)，在室温搅拌10分钟后，加热到100℃反应3h；反应液冷却后加入乙酸乙酯进行萃取，得到的有机相浓缩并用硅胶色谱法纯化，最终得到白色固体产品即为化合物2；

(3)化合物3的合成：

将化合物2溶于甲醇，加入10％钯碳的甲醇溶液，将反应试管中空气用氢气置换三次，反应混合液在55psi的氢气压力下室温振荡12h；停止反应，过滤除去钯碳催化剂，蒸干溶剂，然后用碳酸氢钠溶液和二氯甲烷进行萃取三次，有机相干燥后蒸干得化合物3粗产品；

(4)化合物4的合成：

化合物3粗产品不经纯化而直接用于化合物4的合成；将化合物3和邻硝基苯磺酰氯溶解于二氯甲烷中，用氩气保护，冰盐浴条件下缓慢滴加三乙胺，室温下继续反应，用薄层色谱(TLC)监测直至化合物3反应完全；反应完全后，过滤浓缩，用硅胶色谱法纯化，最终得固体产物4；

(5)化合物5的合成：

称取1,4,8,11-四氮杂环十四烷和三乙胺溶解到二氯甲烷中并用氩气保护，先向反应混合物中滴加二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，再在冰水浴的条件下缓慢滴加二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜；过滤，有机相干燥过夜浓缩，用硅胶色谱法进行纯化，最终得到化合物5；

(6)化合物6的合成：

将α,α’-二溴对二甲苯溶解在乙腈中，然后向该溶液中加入碳酸钾和碘化钾，并滴加化合物5的乙腈溶液，反应混合物在60℃搅拌4h；过滤浓缩，用硅胶色谱法进行纯化，最终得白色泡沫状化合物6；

(7)化合物7的合成：

将化合物4、化合物6和碳酸钾溶解于乙腈中，反应混合液在60℃条件下避光搅拌过夜，过滤并蒸干溶剂，加入乙酸乙酯中重新溶解，用卤水萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，浓缩并用硅胶色谱法纯化，最终得黄色固体化合物7；

(8)化合物8的合成：

将化合物7、苯基硫醇和碳酸钾溶解到乙腈中，反应混合液在50℃条件下搅拌，用TLC进行监控，一旦化合物7完全反应，停止搅拌，过滤并浓缩，用硅胶色谱法纯化，最终得到化合物8；

(9)AMD3465-NH₂的合成：

称取化合物8加入到三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，室温下搅拌1h；反应液蒸干，用半制备HPLC进行纯化，最终得黄色固体化合物AMD3465-NH₂；

所述的SFB的合成步骤如下：

将对氟苯甲酸、N-羟基丁二酰亚胺和二环己基碳二亚胺(DCC)溶解于乙腈中，反应混合液在室温下搅拌过夜， 过滤浓缩，用硅胶色谱法纯化，最终得白色固体SFB；

所述的⁶⁴Cu-AMD3465-SFB的具体合成步骤如下：

(1)AMD3465-SFB的合成：

将AMD3465-NH₂和SFB溶解于二甲基亚砜中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，室温下振荡过夜，用半制备HPLC进行纯化，最终得到固体化合物AMD3465-SFB；

(2)⁶⁴Cu-AMD3465-SFB的合成：

取AMD3465-SFB的二甲基亚砜溶液加入到2mCi(74MBq)⁶⁴Cu-CuCl₂的乙酸铵溶液，在90℃下加热30min，用radio-HPLC测放化纯，得到⁶⁴Cu-AMD3465-SFB。