[发明专利]一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂

说明书

本发明为一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂及其制备方法，本发明设计合成了带有伯胺功能基团的新型CXCR4小分子拮抗剂AMD3465‑NH₂，AMD3465‑NH₂进一步与SFB反应，并用⁶⁴Cu进行放射化学标记，得到高放化纯度的PET显像剂(⁶⁴Cu)‑AMD3465‑SFB，该显像剂稳定性与水溶性好，体内血液清除快，主要经肾脏和肝脏代谢，在趋化因子受体CXCR4阳性表达的4T1荷瘤Balb/c鼠中摄取明显，肿瘤病灶部位显像对比度高，肿瘤分辨能力强，而且肿瘤是特异性摄取。这些实验结果说明(⁶⁴Cu)‑AMD3465‑SFB在进行肿瘤PET显像方面具有很好的临床应用开发前景。

技术领域

本发明涉及到影像医学技术领域，具体涉及到一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂及其制备方法。

背景技术

细胞表面特定受体的检测显像是反映分子和细胞过程的主要手段。由于趋化因子受体CXCR4在癌症和HIV等多种疾病中的重要作用，在过去十多年中已成为研究得最多的趋化因子受体之一。CXCR4是一种七层跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)，基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α，也称为CXCL12)是其天然的内源性配体。CXCR4/SDF-1α生物对对自身免疫性疾病的正常发展和造血功能具有重要作用，同时也在肿瘤转移、HIV进入、炎症反应和细胞运输中起着重要的作用。研究表明，在至少23种不同的造血癌、上皮癌和间充质癌等中都存在CXCR4的过度表达，而且肿瘤中CXCR4的过度表达通常与肿瘤侵袭性强、预后不好和低生存率、转移风险增加、复发率高和化疗耐药性有关。因此，CXCR4是肿瘤靶向性显像和治疗的一个理想靶点。

PET是一种被广泛应用于诊断和监测肿瘤的无创成像技术。目前已经研究开发出多种靶向CXCR4受体的PET显像剂，包括小分子、多肽、抗体、和纳米颗粒等。比较成熟的小分子类CXCR4显像剂主要是AMD3100和AMD3465。与AMD3100相比，AMD3465只保留了一个十四四氮烷环，从而减弱了结构自身的正电性，而且还呈现更强的亲和力(41.7±1.2nM)，所以其在作为靶向CXCR4的显像剂方面有着巨大的优势。另外，AMD3465的吡啶环部分给其自身结构进行进一步修饰而提供了有利条件，从而使得合成出更多结构类似AMD3465的CXCR4小分子类PET显像剂成为可能。

发明内容

本发明提供了一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂及其制备方法，它具有较好的稳定性和水溶性，在体内肿瘤病灶部位显像对比度高，肿瘤分辨能力强，并且，该PET显像剂在体内主要经肾脏和肝脏代谢，体内血液清除快。

本发明实现上述目的采用以下技术方案：

一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂，它的名称为⁶⁴Cu-AMD3465-SFB，它的结构式为：

一种靶向趋化因子受体CXCR4的小分子类PET显像剂，它的合成方法为首先合成带有伯胺功能基团的CXCR4小分子拮抗剂AMD3465-NH₂，然后将AMD3465-NH₂与SFB反应，并用⁶⁴Cu进行放射化学标记即得⁶⁴Cu-AMD3465-SFB；

所述的AMD3465-NH₂的合成步骤如下：

(1)化合物1的合成：

将2-(6-氯-3-吡啶基)-乙腈、二碳酸二叔丁酯和六水合氯化镍加到甲醇中并搅拌，然后向混合液中分批加入硼氢化钠，反应液在室温下反应5h；反应液通过硅藻土和硅胶过滤，滤液浓缩并加入乙酸乙酯和水萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，然后过滤并浓缩，粗产品经硅胶色谱法纯化，最终得黄色固体产品即为化合物1；