[发明专利]一种氨甲环酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种氨甲环酸的制备方法，以1,4‑环己烷二甲醇为起始原料，与HX酸反应，所述的X为Cl或I，生成4‑氯甲基环己基甲醇或4‑碘甲基环己基甲醇，然后在氧含量为21～100％的气体氛围下进行氧化反应生成4‑氯甲基环己基甲酸或4‑碘甲基环己基甲酸，然后在高压釜中，再进行氨解反应，氨解反应时向体系中通入液氨或者氨含量为15～28％的氨水，氨解反应结束后，再用碱转型后得到氨甲环酸。与现有技术相比，本发明的制备方法所用原料廉价易得，成本低。同时，该方法具有操作简便，收率高，适合工业化生产等优点。

技术领域

本发明涉及一种氨甲环酸的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

氨甲环酸化学名为反式-4-氨甲基环己烷甲酸(Tranexamic acid)，又称止血环酸。具有显著的抗纤维蛋白溶解活性，能稳定纤维蛋白，对凝血因子、血小板、血管因子及组织因子失调所致的出血，是有效的止血剂，国内已广泛用于临床，并为新版中国药典所收载。止血作用只有反式物有效，顺式物则几乎无效，前者较后者强约50倍。

目前国内外报道的氨甲环酸的制备方法很多，主要有以下几种：

一、丙烯酸甲酯法

以丙烯酸甲酯和氯代丁二烯为起始原料，经环合、氰化、催化氢化、水解、转型得到氨甲环酸。该法由于需要使用剧毒的氰化物和重金属铜，对人体和环境污染较大，因此不适合工业化生产。

二、对氨甲基苯甲酸法

该法以对氨甲基苯甲酸为起始原料，经催化氢化、转型得到氨甲环酸。催化剂通常是Pt、Rh、Ru等贵金属，导致生产成本比较高。同时该法生成的脱氨杂质较多，纯化困难，生产效率低。

三、4-(乙酰氨甲基)苯甲酸法

中国专利文献CN103172528A公开了一种以4-(乙酰氨甲基)苯甲酸为起始原料，经催化氢化、一步法脱乙酰基转型、对甲苯磺酸成盐、树脂交换精制得到氨甲环酸的方法。该法采用的原料4-(乙酰氨甲基)苯甲酸来源有限，难以获得，同样不适合工业化生产。

四、1，4-环己烷二甲醇法

印度专利文献IN2010CH03367公开了一种以1,4-环己烷二甲醇为起始原料的制备方法，包括以下步骤：1，4-环己烷二甲醇和溴化钠反应生成4-溴甲基环己基甲醇，4- 溴甲基环己基甲醇和TEMPO反应生成4-溴甲基环己基甲酸，4-溴甲基环己基甲酸与氨水反应生成氨甲环酸粗品，氨甲环酸粗品经催化氢化、适当的溶剂提取得到纯的氨甲环酸。此方法中第一步反应选择性不好，收率只有43.65％，第二步反应后需要对4-溴甲基环己基甲酸进行重结晶来除去顺式物，导致总收率只有13％，因此该方法成本较高。

发明内容

本发明的目的在于解决现有氨甲环酸制备方法的不足，提供一种原料廉价易得、收率高，适合工业化生产的氨甲环酸的制备方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种氨甲环酸的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)卤代

将顺反混合的1，4-环己烷二甲醇与HX酸进行反应，所述X为Cl或I，反应完毕后淬灭得到中间体(a)，所述的中间体(a)为顺反混合的4-氯甲基环己基甲醇或顺反混合的4-碘甲基环己基甲醇；

2)氧化

将步骤1)所得到的中间体(a)和氧化性试剂加入到有机溶剂中，向体系中通入氧含量为21～100％的气体进行反应，反应完毕后淬灭得到中间体(b)，所述的中间体 (b)为顺反混合的4-氯甲基环己基甲酸或顺反混合的4-碘甲基环己基甲酸；

3)氨解和转型