[发明专利]一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法。本发明提供了一种苯基氢膦酸酯的制备方法，其包括如下步骤，步骤(1)在非质子溶剂中，将格氏试剂、叔丁醇和(R)‑9‑(2‑羟基丙基)腺嘌呤的混合物与如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物进行如下所示的亲核取代反应，得到替诺福韦二苯酯(14)即可；步骤(2)在溶剂中，在碱存在下，将所述的替诺福韦二苯酯进行如下所示的水解反应，得到如式(1)所示的苯基氢膦酸酯即可；其中，X为卤素、C₁‑C₆烷基或硝基。本发明制备方法原料价廉易得，反应操作简单，可重复性高，可放大性好。

技术领域

本发明涉及一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法。具体地，本发明涉及苯基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸酯及其中间体的制备方法。

背景技术

富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide fumurate,TAF)，化学名为((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯,(2E)-2-丁烯二酸盐(2:1)，是逆转录酶抑制剂替诺福韦(tenofovir,PMPA)的靶向前药，临床上其单方用于治疗慢性乙型肝炎、其复方用于治疗艾滋病。

苯基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸酯(1，以下简称替诺福韦苯酯)是合成富马酸丙酚替诺福韦(TAF)的关键中间体。例如，Gilead公司申请的制备方法专利WO2013052094(CN103842366B)披露，替诺福韦苯酯1经亚硫酰氯氯化得2；2与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(3)反应，得丙酚替诺福韦与其(R,R,S)构型非对映异构体的混合物4；4在乙腈中、苯酚和DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下，经结晶诱导的动力学拆分，得高非对映异构体纯度的丙酚替诺福韦(5)。按照例如美国专利US8754065B，丙酚替诺福韦(5)和富马酸反应成盐，即得富马酸丙酚替诺福韦(2:1)(TAF)。

替诺福韦苯酯1已有两种制备方法。一种制备方法(Gilead公司专利WO2002008241和WO 2013052094，Brown Ripin等Organic Process ResearchDevelopment,2010,14(5):1194-1201)是，以腺嘌呤(6)和(R)-碳酸丙烯酯(7)为起始原料，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中以氢氧化钠或氢氧化钾为催化剂，反应得到(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(8)；8在叔丁醇镁(MTB)催化下与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP,9)发生烷基化反应，得到(R)-9-[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(10)；10在三甲基溴硅烷(TMSBr)或者其替代组合三甲基氯硅烷和溴化钠作用下脱去二乙基，得中间体替诺福韦(PMPA，11)；11在乙腈中、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺存在下，经亚磷酸三苯酯酯化，得替诺福韦苯酯1。