[发明专利]芳香杂环衍生物、包含其的药物组合物及用途

说明书

本发明涉及一种新型的芳香杂环衍生物及其在制备预防和/或治疗抗恶性肿瘤药物中的用途和包含其的药物组合物。所述的芳香杂环衍生物的结构通式如式(Ⅰ)所示：本发明的芳香杂环衍生物是理想的高效EGFR激酶抑制剂，可用于治疗或预防肺癌等多种恶性肿瘤疾病。

技术领域

本发明涉及一种芳香杂环衍生物及其用途和药物组合物。

背景技术

EGFR是一种跨膜受体，与增殖等多种细胞功能相关。近80％～85％非小细胞肺癌患者可检测到EGFR。常见EGFR突变包括外显子19缺失和外显子21L858R突变等，与肿瘤对小分子TKI的敏感度相关。已经上市的药物包括第一代、第二代和第三代TKI。

第三代TKI药物(如AZD9291)与797位点的半胱氨酸结合，诱导肿瘤细胞进行相关基因的定点突变，即AZD9291使用后常出现C797S突变，阻断该结合位点，导致AZD9291失效。目前还没有针对C797S突变的药物上市。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的芳香杂环衍生物，其是理想的EGFR激酶抑制剂，可用于有效预防或治疗肺癌、胃肠癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌、头颈部鳞癌、表皮鳞癌、神经胶质瘤和鼻咽癌等多种恶性肿瘤疾病。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其中，芳香杂环衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构通式：

其中：

R₁为-C(O)CH₂CH₃、-C(O)CH₂CH₂N(CH₃)₂、-S(O)CH₂CH₃、-S(O)CH₂CH₂N(CH₃)₂、-SO₂CH₂CH₃或-SO₂CH₂CH₂N(CH₃)₂；

R₂为-NHC(O)CH＝CH₂、

R₃为H、F、Cl、或Br；

R₄为H、F、Cl、或Br；

X为N或C-CN。

进一步地，所述的芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢未被取代，或部分或全部被氘取代。在一些具体实施方式中，非交换性的氢中的一个，二个、三个、四个、五个、六个及更多个氢被氘取代。

根据本发明的一些优选方面，式(I)中，X为C-CN时，R₁为-SO₂CH₂CH₃或-SO₂CH₂CH₂N(CH₃)₂。

根据本发明的另一些优选方面，式(I)中，X为N，R₁为-C(O)CH₂CH₃或-S(O)CH₂CH₃或-SO₂CH₂CH₃。

优选地，式(I)中，R₃与R₄中至少有一个为F、Cl、或Br。