[发明专利]三氯生的合成方法

说明书

本发明提供了一种三氯生的合成方法，涉及化学合成技术领域。三氯生的合成方法，包括如下步骤：(a)2‑卤代‑5‑氯苯酚与硅烷化试剂和碱反应，得到中间体I；(b)中间体I与2,4‑二氯苯酚、碘代碱金属盐和碱反应，得到中间体II；(c)中间体II与铜盐和水反应，得到三氯生。本发明提供的三氯生的合成方法，反应条件温和，不需使用强酸、强碱以及高温条件即可反应，可避免产生大量酸液、碱液和高温操作；也无需使用易燃易爆的有毒气体，安全系数高；并且不需使用重氮盐，可避免水解过程中产生大量苯并呋喃及二噁英等致癌物质，得到的三氯生杂质含量少，纯度高，能够满足药典标准及ICH对于原料药的要求。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种三氯生的合成方法。

背景技术

三氯生，化学名称2,4,4`-三氯-2`-羟基二苯醚，5-氯-2-(2,2-二氯苯氧基)苯酚，是一种广谱高效抗菌剂。三氯生对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母及病毒、抗抗生素菌、非抗抗生素菌等，均具有广泛高效的杀灭和抑制作用，同时具有不沾染产品及皮肤、无任何刺激性气味、对人体及环境安全无害等多种突出优点，主要应用于皮肤护理品、口腔卫生用品、家庭卫生用品、医疗行业卫生用品和儿童玩具用品等。

药用价值方面，三氯生作为一种高效抗菌剂，广泛应用于各种乳膏制剂产品，代表剂型为卤米松三氯生乳膏。

随着三氯生附加值的提高，对三氯生产品质量的要求越来越高，传统工业化的生产工艺中使用强酸或强碱，生产制备过程中易于产生过多的废酸或废碱，还有的生产工艺中使用氯气、氢气等剧毒或易燃易爆气体，危险系数高，醚化和重氮盐高温水解等步骤不仅反应温度较高，且易于产生苯并呋喃及二噁英类的致癌物质，杂质多导致收率低，产品质量已不能满足新的注册标准的要求。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种三氯生的合成方法，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。

本发明提供一种三氯生的合成方法，包括如下步骤：

(a)2-卤代-5-氯苯酚与硅烷化试剂和碱反应，得到中间体I；

(b)中间体I与2,4-二氯苯酚、碘代碱金属盐和碱反应，得到中间体II；

(c)中间体II与铜盐和水反应，得到三氯生，反应式如下：

X＝F、Cl、Br或I；

R＝硅烷基。

进一步的，所述步骤(a)中，所述硅烷化试剂选自三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷或二甲基乙基氯硅烷中的一种或几种的组合。

进一步的，所述步骤(a)中，所述碱选自有机碱或无机碱。

进一步的，所述步骤(a)中，所述2-卤代-5-氯苯酚与硅烷化试剂的摩尔比为1：(1.1-1.5)。

进一步的，所述步骤(a)中，所述2-卤代-5-氯苯酚与碱的摩尔比为1：(1.1-1.5)。

进一步的，所述步骤(b)中，所述碘代碱金属盐选自碘化钾、碘化钠或碘化钙中的一种或几种的组合。

进一步的，所述步骤(b)中，所述中间体I与2,4-二氯苯酚的摩尔比为1：(1.1-2.0)。

进一步的，所述步骤(b)中，所述碱选自有机碱或无机碱。

进一步的，所述步骤(c)中，所述铜盐选自可溶性铜盐。

进一步的，包括如下步骤：

(a)将2-卤代-5-氯苯酚、硅烷化试剂和碱加入有机溶剂中，在-5-0℃反应，得到中间体I；