[发明专利]一种去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺

说明书

本发明公开了一种去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，药物合成技术领域。本发明的合成工艺以4‑甲氧基苯乙酸为原料，经过还原、氧化、环合、脱保护等步骤得到去甲乌药碱及其盐酸盐。与现有技术路线相比，本发明的合成工艺步骤少、操作简单，原料廉价、反应条件温和、反应过程易于控制，总收率和纯度高，绿色环保安全，适于工业化生产，具有极大的工业前景。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺。

背景技术

盐酸去甲乌药碱最初是由Kosuge等人从日本附子中分离提取得到的，研究表明：盐酸去甲乌药碱对心血管系统的作用很强，能使心律加快，舒张压降低，明显增加冠脉血流量，改善窦房结传导功能；对窦性心率过缓疗效良好，心肌收缩能力明显增强。盐酸去甲乌药碱对心脏传导系统和支气管也有影响，对窦房阻滞及一部分在结区的房室传导阻滞(特别是型阻滞)病例，可使传导阻滞消失或减轻；对平滑肌有松弛作用。其在心血管方面的独特的药理作用及显著的治疗效果，具有极大的治疗价值。

近年来负荷心肌灌注显像已广泛应用于冠心病的诊断、治疗方案的选择以及冠心病预后的估价。常用方法包括生理负荷的运动试验和药物介入的负荷试验，主要机制是通过运动和药物的介入加快心率，增加心肌收缩力，同时心肌耗氧量增加，冠脉血流量也随之增加。而去甲乌药碱可使心率加快，心输出量增加，心肌耗氧量增加，冠脉流量增加，且随剂量的增加而递增，而对外周收缩压的影响不大，副作用小，克服了许多心肌负荷试验药物的局限性，成为了目前具有极大发展前景的临床心肌负荷试验药物。经过科研人员的多年研究，盐酸去甲乌药碱已经从最初的生物提取到实现了化学全合成，但其合成方法应用到工业化生产始终有些不足之处。

据有关文献报道，盐酸去甲乌药碱可由香兰素为起始原料，用苄基保护羟基后与硝基甲烷反应，氢化锂铝还原得到取代苯乙胺，再与4-甲氧基苯乙酸酰化、环合、还原、脱苄基、脱甲氧基来合成。但以上过程共需八步反应，路线长，最终收率仅有12％，而且反应中需要用到氢化锂铝这些昂贵的化学试剂，成本高，同时也需用到三氯氧磷、五氧化二磷、五氯氧磷等剧毒危险物品，对环境污染大，所以此路线仅适用于实验室研究，难以工业化生产。

为了缩短反应路线，提高产率，中国发明专利(专利公开号CN1539823A)提供了新的合成路线：采用3,4-而甲氧基苯乙胺为原料，经与4-甲氧基苯乙酸酰化、环合、还原、脱保护四步反应合成盐酸去甲乌药碱，该路线步骤缩短了，原料成本降低了，总收率也得到了大大的提升，达到了37％，但其操作繁琐，生产成本和后处理成本高，反应仍然需用到三氯氧磷等剧毒危险化合物，环境污染大，仍不满足工业化生产，还有很多需要改善的地方。

另外，中国发明专利(申请号2013105340467)公开了一种新的合成路线：以6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉为原料，用经格式反应后的4-甲氧基苄溴取代，得到6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，再脱保护得到盐酸去甲乌药碱。该合成方法步骤少，后处理简单，产率高达62％，没有使用三氯氧磷等剧毒危险化合物，但其原料成本高，反应中用到镁粉，危险性较大，没有太大的工业应用价值。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种环保安全、步骤少、操作简单、收率纯度高、适于工业化生产的去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺。

为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

一种去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺，其包括以下步骤：

a.将碱或碱性盐溶于溶剂A中，加入式(I)化合物，搅拌使固体完全溶解后，加入还原剂和催化剂，升温至30～60℃反应2～5h，用TLC监测式(I)化合物消耗完后，调节pH至7，加入活性二氧化锰反应3～8h，反应完全后冷却至室温，调节pH至8～9，加入溶剂B搅拌1～3h，静置分液，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤得到式(II)化合物溶液；