[发明专利]一种α,α-二取代的含手性季碳中心的α-苯甲酰氨基酸甲酯类化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种α,α‑二取代的含手性季碳中心的α‑苯甲酰氨基酸甲酯类化合物的合成方法，涉及一种由噁唑衍生的烯醇碳酸炔丙酯通过一锅两步(分子内脱羧炔丙基取代，随后置于室温醇解)的过程来制备α,α‑二取代的含手性季碳中心的α‑苯甲酰氨基酸甲酯类化合物的合成方法。采用的手性铜催化剂是由铜盐与手性三齿配体在各种极性和非极性溶剂中原位生成。本发明可以方便地制备各种官能团化的α,α‑二取代的含手性季碳中心的α‑苯甲酰氨基酸甲酯类化合物，其非对映体过量比高达99:1，对映体过量百分数高达99％。本发明具有操作步骤简单、原料易制备、底物适用范围广、非对映及对映选择性高等特点。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种α,α-二取代的含手性季碳中心的α- 苯甲酰氨基酸甲酯类化合物的合成方法。

背景技术

氨基酸及其衍生物作为一类重要的结构单元而广泛存在于各种天然产物及生物活性药物分子中。手性氨基酸还是许多手性配体、有机催化剂的重要合成中间体。[(a)Angle,S.R.；Henry,R.M.J.Org.Chem.1997,62,8549.(b)Humphrey, J.M.；Chamberlin,A.R.Chem.Rev.1997,97,2243.(c)Bommarius,A.S.；Schwarm, M.；Drauz,K.J.Mol.Catal.B:Enzymatic 1998,5,1.(d)Paruszewski,R.；Strupinska, M.；Stables,J.P.；Swiader,M.；Czuczwar,S.；Kleinrok,Z.；Turski,W.Chem.Pharm. Bull.2001,49,629.(e)Fedi,V.；Altamura,M.；Balacco,G.；Canfarini,F.；Criscuoli, M.；Giannotti,D.；Giolitti,A.；Giuliani,S.；Guidi,A.；Harmat,N.J.S.；Nannicini,R.； Pasqui,F.；Patacchini,R.；Perrotta,E.；Tramontana,M.；Triolo,A.；Maggi,C.A.J. Med.Chem.2004,47,6935.(f)Yurek-George,A.；Habens,F.；Brimmell,M.； Packham,G.；Ganesan,A.J.Am.Chem.Soc.2004,126,1030.(g)Noisier,A.F.M.； Brimble,M.A.Chem.Rev.2014,114,8775.(h)Kiss,L.；Mándity,I.M.；F. Amino Acids.2017,49,1441.]因此，对手性α-氨基酸进行高效的合成一直以来都是科研工作者们广泛研究的重点，也是有机合成领域的热点之一。手性α-氨基酸的合成方法[(a)Maruoka,K.；Ooi,T.Chem.Rev.2003,103,3013.(b)Aurelio, L.；Brownlee,R.T.C.；Hughes,A.B.Chem.Rev.2004,104,5823.(c)Nájera,C.； Sansano,J.M.Chem.Rev.2007,107,4584.(d)Metz,A.E.；Kozlowski,M.C.J.Org.Chem.2015,80,1.]包括：天然手性化合物衍生化法(Hong,Y.Y.；Liao,B.R.；Liu, B.etal.Chem,2000,20,367.)、外消旋体拆分法(Clive,D.L.；Etkin,N. Tetrahedron Lett,1994,35,2459)、酶催化法(Seelbach K.；Kraglb U.Enzyme Microb Technol,1997,20,389.Kimura,T.；Vassilev,V.P.；Shen,G.J.；et al.J Am Chem Soc.1997,119,11734.)、催化不对称合成法[(a)Fu,P.；Snapper,M.L.； Hoveyda A.H.J.Am.Chem.Soc.2008,130,5530.(b)Niwa,Y.；Shimizu,M.J.Am. Chem.Soc,2003,125,3720.(c)Shang,G.；Yang,Q.；Zhang,X.M.Angew.Chem.Int. Ed.2006,45,6360.(d)Li,G.L.；Liang,Y.X.Antilla,J.C.J.Am.Chem.Soc,2007, 129,5830.(e)Peulecke,N.；Yakhvarov,D.G.；Heinicke.J.W.Eur.J.Inorg.Chem. 2019,1507.(f)Agirre,M.；Arrieta,A.；Arrastia,I.；Cossio,F.P.Chem.Asian.J.2019, 14,44.(g)Fustero,S.；Sedgwick,D.M.；Roman,R.；Barrio,P.Chem.Commun.2018, 54,9706.(h)Bi,J.；Ma,R.；Yang,J.Chinese.J.Org.Chem.2018,38,2553.(i)Wang, Y.；Song,X.；Wang,J.；Moriwaki,H.；Soloshonok,V.A.；Liu,H.Amino Acids.2017, 49,1487.(j)Liu,Y.；Arumugam,N.；Almansour,A.I.；Kumar,R.S.；Maruoka,K. Chem.Rec.2017,17,1059.(k)Echeverria,P.G.；Ayad,T.；Phansavath,P.； Ratovelomanana,V.V.Synthesis-Stuttgart.2016,48,2523.]等方法。在这些方法中理想的手性α-氨基酸的制取方法是酶催化法和催化不对称合成。酶催化法与其他方法相比，其优点是转化率高，无需高温、高压，强酸、强碱处理，清洁无污染，但是其生产收率不如催化不对称合成法。因此，催化不对称合成法依然是未来合成手性α-氨基酸的主攻方向。另外，虽然各种各样α取代的手性α-氨基酸及其衍生物的合成相继被报道[(a)Simlandy,A.K.；Ghosh,B.；Mukherjee,S. Org Lett.2019,21,3361.(b)Yan,J.；Chen,M.；Sung,H.H.；Williams,I.D.；Sun,J. Chem.Asian J.2018,13,2440.(c)Teegardin,K.A.；Gotcher,L.；Weaver,J.D.Org Lett.2018,20,7239.(d)Pinheiro,D.L.J.；Nielsen,D.U.；Amarante,G.W.；Skrydstrup,T.J.Catal.2018,364,366.(e)Finkbeiner,P.；Weckenmann,N.M.； Nachtsheim,B.J.Org.Lett.2014,16,1326.(f)Zhang,J.；Yu,P.；Li,S.-Y.；Sun,H.； Xiang,S.-H.；Wang,J.；Houk,K.N.；Tan,B.Science.2018,361,8707.(g)Kang,Q-K, Selvakumar,S.；Maruoka,K.Org Lett.2019,21,2294.(h)Zhang,J.；Huo,X.；Li,B.； Chen,Z.；Zou,Y.；Sun,Z.；Zhang,W.Adv.Synth.Cat.2019,361,1130.(i)Yeung,K.； Talbot,F.J.T.；Howell,G.P.；Pulis,A.P.；Procter,D.J.ACS Catal.2019；9,1655.(j) Noisier,A.F.M.；Brimble,M.A.Chem.Rev.2014,114,8775.(k)Michaux,J.；Niel,G.； Campagne,J.-M.Chem.Soc.Rev.2009,38,2093.]。但是直接通过不对称炔丙基取代来构建α取代的手性α-氨基酸及其衍生物则鲜有报道(Finkbeiner,P.； Weckenmann,N.M.；Nachtsheim,B.J.Org Lett.2014,16,1326.)。本发明通过铜催化的不对称脱羧炔丙基取代反应实现了一种炔丙基取代的2-位含有手性季碳中心的苯甲酰氨基酸甲酯类化合物的直接构建，对于进一步丰富α取代的手性α- 氨基酸及其衍生物的合成及其应用具有重要的研究意义。