[发明专利]硫磺在制备提高睾酮水平或改善肠道菌群的组合物中的用途

说明书

本发明涉及硫磺在制备提高睾酮水平或改善肠道菌群的组合物中的用途。本发明首次揭示了硫磺对于提高提高睾酮水平以及改善肠道菌群具有作用。本发明为新的提高雄性激素水平的药物以及改善肠道菌群药物的研究提供了新的途径。

技术领域

本发明属于药物学领域，更具体地，本发明涉及硫磺在制备提高睾酮水平或改善肠道菌群的组合物中的用途。

背景技术

睾酮在成年男性生殖健康、性功能、骨骼健康、脂肪代谢、肌肉质量和肌力的调节中起关键作用。大量研究表明，30岁之后，男性的生物可利用睾酮水平每年呈线性下降，随着睾酮水平的下降，13％的男性身体、性功能、认知功能等方面进一步出现病理症状，如骨骼和肌肉质量下降、性功能减退、情绪抑郁和认知障碍等，本发明人称之为睾酮缺乏症(TD)，或是性腺功能低下症。

睾酮补充疗法(TST)能够有效缓解TD症状并提高生活质量，已广泛用于其治疗。然而，有证据表明接受TST的男性中风、心脏病发作以及前列腺肿瘤发生的几率更高。因此，美国食品和药物管理局(FDA)在2015年3月发布声明表示，外源性睾酮不应该用于仅由年龄增长导致的性腺功能低下症。此外，尽管发病率不断上升，但对于临床医生来说，TD的诊断和治疗仍然是一个挑战，因为男性TD的症状是非特异性和可变的，所以只有12％的临床症状性、性腺功能低下的男性成功地接受了TST治疗。其余男性虽未出现病理症状，却仍处于低睾酮水平，而低睾酮水平与代谢性疾病、慢性肝病及慢性肾病密切相关。

男性体内的循环睾酮中0.5％-3％是游离睾酮，绝大部分与蛋白结合。其中约40％与性激素结合蛋白(SHBG)结合，处于失活状态，余下的则与血浆白蛋白结合。这种结合相对SHBG较弱，能够迅速解离，被细胞所利用(Fabbri and An et al.，2016)。因此，游离睾酮与血浆白蛋白结合睾酮并称为生物可利用睾酮，能够结合睾丸支持细胞内的雄激素结合蛋白参与精子发生，或是在其他组织中转化为二氢睾酮或雌二醇。

在男性生殖系统中，睾酮由睾丸间质细胞(Leydig cells)产生，垂体前叶产生的促黄体生成素(LH)于睾丸间质细胞中的LH受体结合，通过调节G蛋白激活cAMP/PKA信号通路，从而磷酸化某些下游甾体生成蛋白。男性随年龄增长，下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴对反馈抑制的敏感性降低，下丘脑脉冲式分泌促性腺激素释放激素(GnRH)变得迟钝，导致产生的LH减少，进一步导致睾酮水平下降。睾丸睾酮生物合成的第一个限速步骤是甾类激素生成急性调节蛋白(StAR)介导胆固醇从细胞质转运至线粒体内膜。在细胞色素p450scc的作用下，胆固醇转变为孕烯醇酮，再转运至滑面内质网，在3β-羟甾脱氢酶(3β-HSD)及17β-羟甾脱氢酶(17β-HSD)的作用下转变为睾酮。男性随年龄增长，体内Leydig细胞数量及产生睾酮功能下降，导致睾酮水平降低。

肠道菌群还被认为与生殖系统密切相关。饮食和环境因素已被证明能够影响睾丸类固醇的生成。Maha Al-Asmakh等人构建了肠道内无菌的小鼠，与对照小鼠相比，无菌小鼠血清睾酮水平明显降低，其与睾酮合成相关的3β-HSD和p450scc在mRNA水平的表达也明显下降。同时，他们还发现肠道菌群能够影响睾丸-垂体轴，调节生精管腔形成、细胞粘附以及血睾屏障的通透性。Janet G.M.Markle等人的研究表明肠道共生菌的移植能够提高宿体血清睾酮水平、降低自身免疫疾病的风险。以上研究表明肠道菌群能够影响睾酮水平。

反过来，睾酮水平也能够影响肠道菌群。Naoki Harada等人研究表明，去势小鼠盲肠和粪便微生物系发生明显改变，加剧了心血管疾病的危险因素，包括肥胖、空腹血糖受损、肝脏甘油三酯过多积累和大腿肌肉重量下降，暗示了睾酮水平对肠道菌群平衡的重要性。

综上，探寻新型调节睾酮水平或肠道菌群水平的物质，是本领域的一项重要课题，有效物质的发现必然推进人类生活水准的提高。

发明内容

本发明的目的在于提供硫磺在制备提高睾酮水平或改善肠道菌群的组合物中的用途。