[发明专利]一种杯[4]芳烃类衍生物及其制备与应用

说明书

本发明公开一种杯[4]芳烃类衍生物及其制备与应用，所述杯[4]芳烃类衍生物，如式(I)所示，其中，R₁为长链烷烃，本发明所述的杯[4]芳烃类衍生物兼具抗肿瘤活性和载药能力的双功能。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物载体领域，具体涉及一种结构新颖的杯[4]芳烃类衍生物以及该化合物的制备方法及在载药方面的应用。

背景技术

恶性肿瘤是当前严重威胁人类健康的重要疾病之一，国际癌症研究机构最近报告称，2018年，全球预计新增癌症病例将达到1810万例，因癌症死亡人数达到960万。临床上，传统化疗依然是癌症治疗的主要手段。传统化疗药物虽能有效杀死癌细胞，但对健康组织也会产生影响，易引起各种并发症。此外，其临床应用还会受到一些因素如溶解性差，长循环能力差，生物利用度低，缺乏特异性等的制约。使用药物递送系统递送药物，是缓解甚至解决这些问题的有效方法。因此，开发药物递送系统一直是药学领域的热点之一。良好的药物载体大多都具备提高药效、降低或清除毒副作用，增加难溶性药物的水溶性，掩盖药物的特殊气味等功能。

杯芳烃(Calixarene)是一类由多个苯酚单元和甲醛在碱性条件下缩合而成的环状低聚物，因其锥式构象酷似希腊圣杯而得名。杯芳烃具有易于修饰的上、下缘和大小可调的富电子空腔，并且大多有规则的几何形状和高对称性。自问世以来，杯芳烃就受到了研究人员的广泛关注。其特殊的三维结构容易和离子形成稳定的配合物，在过去的几十年中，杯芳烃主要应用于离子识别领域。近年来，随着对杯芳烃衍生物研究的不断深入，其应用领域也在不断拓展。从非生物领域的催化反应，重金属回收，到生物领域的蛋白质识别，模拟酶，DNA识别等。由于杯芳烃类衍生物已经被证明具有非常好的生物相容性和低细胞毒性^[21]，杯芳烃在药学领域的应用前景十分广阔，越来越多的研究人员把目光聚焦到了杯芳烃的药学应用。下式1为对叔丁基杯[4]芳烃的结构。

迄今为止，杯芳烃在药学领域主要有两大类应用:其一，是将杯芳烃作为其他药物的递送平台。例如，通过杯芳烃独特的立体结构，使其与客体药物形成稳定的主客体复合物，或者通过一些两亲性杯芳烃衍生物的自组装行为，将药物包封到杯芳烃自组装所形成的纳米颗粒中。其二，是以杯芳烃为母体骨架，通过在其上下缘引入活性药效团，将杯芳烃设计成药物。例如，在杯芳烃上引入具有抗肿瘤活性的药效团，开发新型超分子抗肿瘤药物。

然而，在现有研究中，杯芳烃在药学领域的两大应用模式，相对独立，即作为药物载体的杯芳烃类衍生物本身并不具备药理活性，而作为药物的杯芳烃其也不具备载药能力。即现有的杯芳烃类衍生物，在药学方面的应用上，只有单一载药能力或者单一的生物活性，没有充分利用杯芳烃在药学方面的应用潜力。但是，杯芳烃本身具有结合两种应用模式的潜力。

发明内容

本发明目的之一在于以杯[4]芳烃为母体骨架，开发一种兼具抗肿瘤活性和载药能力的双功能的两亲性杯[4]芳烃类衍生物，其可以通过自组装形成胶束来包裹药物，例如阿霉素(DOX)。

本发明的目的之二是提供上述杯[4]芳烃类衍生物的制备方法。

本发明的目的之三是提供上述杯[4]芳烃类衍生物在载药方面的应用。

本发明的目的通过以下技术手段实现：

一种杯[4]芳烃类衍生物，如式(I)所示：

其中，R₁为长链烷烃，

在一种优选方案中，R₁为C₁～C₁₅的烷基，更优选的，R₁为C₁～C₁₀的直链烷基。