[发明专利]一种含利那洛肽的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含利那洛肽的药物组合物，包括利那洛肽、填充剂、崩解剂和润滑剂，其中利那洛肽所占质量比为0.02‑0.2％，填充剂所占质量比为88.8‑95％，崩解剂所占质量比为4‑10％，润滑剂所占质量比为0.5‑1.5％。利那洛肽直压型片剂通过以下方法由上述药物组合物制备而成，包括如下步骤：1)将利那洛肽与填充剂，崩解剂和润滑剂辅料混合均匀；2)将1)所得混粉进行压片，得到素片，其中压片的硬度控制在6‑10kgf。本发明制备的利那洛肽片与原研相比，具有如下优点：不需经过湿热处理，直接粉末混合均匀后压片，减少制剂稳定性风险，稳定性好；不需加入金属离子和空间阻滞剂等稳定剂也可以制备稳定的利那洛肽制剂；工艺流程少，制备时间短，可大批量生产，提高效率，降低成本。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含利那洛肽的药物组合物及其制备方法。

背景技术

便秘型肠易激综合征(IBS-C)是一种反复发作，以便秘为主要特征并伴随腹痛、腹胀和腹部不适的功能性肠道疾病，主要症状是与排便相关的腹部疼痛或腹部不适，以及以排便紊乱为特征的肠道习惯改变，严重影响工作和生活质量。据统计，全球成人发生率10％-20％，仅30％-50％就诊，低于3％发展成器质性肠道疾病，年康复10％，年新发10％，新发者持续2-10年。肠易激综合征(IBS)会给患者的日常生活带来负面影响，造成了巨大的社会-经济压力。在基层医疗体系和二级医疗体系中，该疾病在胃肠道疾病中占绝大部分的比例。鉴于此疾病的复杂性，IBS尚无治愈手段，现有的治疗选择也极少。在美国，利那洛肽胶囊已被FDA批准用于治疗伴有便秘的肠易激综合征(IBS-C)和慢性特发性便秘(CIC)。临床试验证实利那洛肽能影响人类胃肠道的生理机能，包括可减轻内脏痛、减轻腹胀和加快胃肠转运，这可引起大便次数增加以及大便稠度改善。

利那洛肽是一种鸟苷酸环化酶-C受体激动剂(GCCA)，利那洛肽及其活性代谢产物都可以与小肠上皮管腔表面的鸟苷酸环化酶-C(GC-C)受体结合，通过GC-C活化，GC-C活化的结果为细胞内外cGMP(环鸟苷酸)浓度升高。其中，细胞外cGMP可以降低疼痛神经纤维的活性，可减轻模型动物的内脏疼痛。细胞内cGMP可通过激活CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节因子)，增加小肠腔内氯化物和碳酸氢盐的分泌量，最终导致小肠液分泌增多和小肠转运速度增快。

目前全球上市的利那洛肽制剂只有硬木药品公司的利那洛肽胶囊，用于在成年中有便秘(IBS-C)或慢性特发性便秘(CIC)的治疗，推荐剂量分别为290μg每天口服1次、145μg每天口服1次。

利那洛肽是一种含有14个氨基酸的合成肽类，分子式是C59H79N15O21S6，分子量为1526.8，呈无定型的白至灰白色粉末，略微溶于水和氯化钠水溶液(0.9％)。

利那洛肽口服给药后吸收极低，全身利用可忽略不计，在口服给药145μg或290μg剂量后，利那洛肽及其在血浆中的活性代谢物的浓度低于定量限，因此无法计算诸如曲线下面积(AUC)、最大血药浓度(Cmax)以及半衰期(t1/2)等标准药代动力学参数。

利那洛肽的化学性质不稳定，例如在水分作用下会发生降解反应，诸如水解、脱酰胺、异构体和多聚化。在生产剂量较低的利那洛肽制剂时，这些困难更加突出。

原研制剂专利CN102186490B公开了稳定的利那洛肽胶囊制备方法，其保护了起稳定作用的Ca²⁺阳离子、空间位阻作用的亮氨酸以及组合物的比例，以及利那洛肽微丸的水溶液上药工艺。

虽然原研制剂添加了Ca²⁺阳离子及亮氨酸等稳定剂，但其在25℃、60％相对湿度的条件下储存18个月后，利那洛肽的色谱纯度最高可降低10％。另外水性溶液微丸上药、微丸填充胶囊工艺也存在上药时间长、效率低下等问题。因此，仍需要一种性能更优的新的利那洛制剂制备技术，以解决现有制剂中稳定性较差以及生产效率低下等问题。

发明内容