[发明专利]一种紫杉醇-DHA-右旋糖酐偶联聚合物及其合成方法和应用

说明书

本发明提供一种紫杉醇‑DHA‑右旋糖酐偶联聚合物及其合成方法和应用，属于生物医药技术领域。本发明利用多聚糖作为聚合物载药骨架，制备抗肿瘤药物‑多聚糖被动靶向偶联聚合物，可以利用EPR效应将紫杉醇被动靶向到肿瘤组织，发挥抗肿瘤作用。这样不仅能增加紫杉醇药物的水溶性和生物相容性，还能通过被动靶向作用增加抗肿瘤药物在肿瘤组织的积累，减少紫杉醇药物的全身性副作用及神经性副作用，因此具有良好的实际应用之价值。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种紫杉醇-DHA-右旋糖酐偶联聚合物及其合成方法和应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

紫杉醇(如图1所示)是一类优良的化疗药物，其主要作用机制是通过诱导和促进微管蛋白聚合形成稳定结构，从而抑制微管解聚，发挥抗有丝分裂的作用。紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌、头颈癌(head and neck cancer,HNCA,HNC)、食管癌(esophagus cancer,spermocytoma SGCT)、非小细胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)、精原细胞瘤和黑色素瘤等多种恶性肿瘤均表现出显著疗效。但紫杉醇的水溶性极差，发明人发现，临床制剂中常使用聚氧乙烯蓖麻油等赋形剂改善其溶解性，而这些赋形剂往往会导致严重的过敏性反应，为了减少过敏反应的产生，对癌症患者注射紫杉醇之前需要给予地塞米松和苯海拉明等进行脱敏预处理，这样不仅增加了癌症患者的痛苦，也会增加医护人员的负担。而且紫杉醇药物本身也会引起嗜中性粒细胞减少症、骨髓抑制和神经类副反应。

正常组织中的微血管内皮间隙致密且结构完整，大分子和脂质颗粒不易透过血管壁。而实体瘤组织中的血管丰富，血管壁间隙较宽，结构完整性差，淋巴回流缺失，造成了大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透性和滞留性，这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应，简称EPR效应。基于肿瘤组织与正常组织的这种差异，可将抗肿瘤药物与水溶性多聚大分子偶联，形成抗肿瘤药物-大分子偶联聚合物，利用实体肿瘤组织的EPR效应可以使抗肿瘤药物-大分子偶联聚合物被动选择性作用于肿瘤组织，进入肿瘤组织的偶联聚合物经水解或酶解即可释放出游离的抗肿瘤药物，在肿瘤组织中发挥细胞毒作用，从而提高抗肿瘤药物在肿瘤组织的浓度，减少抗肿瘤药物的系统毒性。

药物-多聚大分子偶联聚合物一般是由多聚大分子载体、小分子药物和连接子三部分组成。右旋糖酐(如图2所示)是一类常见的葡聚糖，临床上经常将其用作血浆体积扩张剂，它具有价廉易得、应用安全、水溶性好、分子量分布范围窄等优点。因此，右旋糖酐也常作为药物-多聚大分子偶联聚合物的载体。

二十二碳六烯酸(DHA)(如图3所示)是一种重要的ω-3多不饱和脂肪酸(PUFAs)，它对脑神经的形成有重要作用。DHA具有促进神经系统发育、抗癌及抗炎等功效。将DHA与紫杉醇连接以前药的形式给药，DHA能够提高人体的免疫力、减少紫杉醇的神经毒性，从而与紫杉醇达到协同抗癌的作用。

基于以上背景，合成紫杉醇-DHA-右旋糖酐偶联聚合物，发掘其对抗肿瘤药物紫杉醇的改善作用，发展以其为模板的一系列抗肿瘤药物-多聚糖偶联聚合物具有重大意义。

发明内容

本发明的目的是合成一种兼具水溶性和被动靶向性的紫杉醇-DHA-右旋糖酐偶联聚合物，能够有效增强紫杉醇药物的抗肿瘤功效，为抗肿瘤药物-多聚糖类偶联聚合物的开发与研究奠定基础。

为了实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

本发明的第一个方面，提供一种紫杉醇-DHA-右旋糖酐偶联聚合物，所述紫杉醇-DHA-右旋糖酐偶联聚合物结构式如下所示：