[发明专利]一种紫杉醇-DHA-右旋糖酐偶联聚合物及其合成方法和应用

权利要求书

1.一种紫杉醇-DHA-右旋糖酐偶联聚合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法至少包括：以天然氨基酸作为原料，合成亲水性的连接臂；利用亲水连接臂对紫杉醇的结构进行修饰；利用酪氨酸对DHA的结构进行修饰；利用丙氨酸对右旋糖酐进行多糖功能化修饰得多糖大分子，将修饰后的DHA和修饰后的紫杉醇连接到多糖大分子上，得到所述紫杉醇-DHA-右旋糖酐偶联聚合物；

所述紫杉醇-DHA-右旋糖酐偶联聚合物结构式如下所示：

n为大于0的自然数，右旋糖酐的分子量为至少100000道尔顿；

所述紫杉醇-DHA-右旋糖酐偶联聚合物将修饰后的氨基酸作为连接部分，将抗肿瘤药物紫杉醇、前药增效部分DHA和大分子聚合物骨架右旋糖酐连接在一起；

所述亲水连接臂的合成方法，包括：

1)利用N-羟基丁二酸内酰胺和5-炔基正己酸发生酯化反应，活化5-炔基正己酸的羧基，合成式I所示的化合物；

2)利用甘氨酸二肽和式I所示的化合物发生酰胺化反应，合成式II所示的化合物；

3)利用N-羟基丁二酸内酰胺对式II所示的化合物进行羧基活化，再与N6-叔丁氧羰基-L-赖氨酸发生酰胺化反应，合成式III所示的化合物；

4)利用乙醇与式III所示的化合物发生酯化反应，合成式IV所示的化合物；

5)利用HCl脱去式IV所示的化合物的叔丁氧羰基基团，合成式V所示的化合物；

6)利用二甘醇酸酐与式V所示的化合物发生酰胺化反应，合成式VI所示的化合物；

2.如权利要求1所述的一种紫杉醇-DHA-右旋糖酐偶联聚合物的合成方法，其特征在于，所述利用亲水连接臂对紫杉醇的结构进行修饰的方法具体包括：

1)利用叔丁基二甲基氯硅烷对紫杉醇的C2’位羟基进行保护，合成式VII所示的化合物；

2)利用氯甲酸烯丙酯对式VII所示的化合物的C7位羟基进行保护，合成式VIII所示的化合物；

3)利用四丁基氟化铵将式VIII所示的化合物的C2’位硅醚保护基团脱去，合成式IX所示的化合物；

4)利用4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐将式VI所示的化合物与式IX所示的化合物连接，合成式X所示的化合物；

5)利用四(三苯基膦)钯与1,3-二甲基巴比妥酸脱去式X所示的化合物的C7位酮保护基，合成式XI所示的化合物；

3.如权利要求1所述的一种紫杉醇-DHA-右旋糖酐偶联聚合物的合成方法，其特征在于，所述利用酪氨酸对DHA的结构进行修饰的方法，包括：

1)利用6-叠氮基正己胺盐酸盐与N-叔丁氧羰基-L-酪氨酸发生酰胺化反应，合成式XII所示的化合物；

2)利用N-(3-溴丙基)苯二胺取代式XII所示的化合物的末端羟基，合成式XIII所示的化合物；

3)利用水合肼水解式XIII所示的化合物的内酰胺，合成式XIV所示的化合物；

4)利用式XIV所示的化合物与DHA发生酰胺化反应，合成式XV所示的化合物；

5)利用HCl脱去式XV所示的化合物的叔丁氧羰基保护基团，合成式XVI所示的化合物；

4.如权利要求1所述的一种紫杉醇-DHA-右旋糖酐偶联聚合物的合成方法，其特征在于，利用丙氨酸对右旋糖酐进行多糖功能化修饰得多糖大分子，将修饰后的DHA和修饰后的紫杉醇连接到多糖大分子上的方法，包括：

1)利用双光气与L-丙氨酸苄酯盐酸盐反应，利用伯胺光气法合成式XVII所示的化合物；

2)利用式XVII与右旋糖酐反应，合成式XVIII所示的化合物；

3)利用氢氧化钠水解式XVIII所示的化合物上的小分子苄基酯，合成式XIX所示的化合物；

4)利用式XVI所示的化合物与式XIX所示的化合物发生酰胺化反应，合成式XX所示的化合物；

5)利用式XI所示的化合物与式XX所示的化合物发生铜催化叠氮-烷基环加成反应，合成式XXI所示的化合物；

5.权利要求1-4任一项所述紫杉醇-DHA-右旋糖酐偶联聚合物的合成方法在制备载药递送系统中的应用。