[发明专利]一种作为Hippo信号通路抑制剂的化合物

说明书

本发明提供了一种式Ⅰ所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。本发明化合物对Hippo信号通路具有抑制作用，可用于制备Hippo信号通路抑制剂。同时，抑制Hippo信号通路可以促进细胞增殖，利于损伤器官再生，特别是可促进受损肝组织再生，可以有效修复急性肝损伤。因此，本发明化合物也可以用于制备治疗与Hippo信号通路相关的各种疾病的药物，如利于损伤器官再生的药物，特别是利于受损肝组织再生的药物，还可以用于制备修复急性肝损伤的药物。本发明化合物可用于器官再生领域用药研究。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种作为Hippo信号通路抑制剂的化合物。

背景技术

创伤、疾病或衰老会导致器官组织损伤，这就需要激活再生来恢复器官的功能。然而，成人的大多数器官几乎没有再生的潜力，器官的受损和纤维化，最终将导致器官功能的失调。

Hippo信号通路是一条进化上高度保守的信号通路，该通路在调控器官大小、组织稳态以及肿瘤发生发展中起着至关重要的作用。Hippo信号通路的核心主要由激酶MST1/2和LATS1/2、衔接蛋白Sav1和MOB1、转录共激活因子YAP/TAZ以及转录因子TEAD等所构成，其中，YAP/TAZ的细胞核内水平直接反映Hippo信号通路的活性。当Hippo信号通路被抑制时，YAP/TAZ进入细胞核中并结合TEAD，刺激下游靶基因的转录，促进细胞增殖或诱导干细胞相关基因的表达。

研究表明：使用Hippo信号通路小分子抑制剂可实现药理性短暂抑制Hippo信号通路，刺激小鼠受损器官(包括几乎不具备再生能力的心脏)的再生。目前所报道的Hippo信号通路小分子抑制剂非常少，并且，明确报道可在一定程度上刺激再生的Hippo信号通路小分子抑制剂仅有XMU-MP-1一例。因此，开发新型Hippo信号通路抑制剂具有重要意义，可为再生医学相关研究提供帮助。

发明内容

本发明的目的是提供一种作为Hippo信号通路抑制剂的化合物，具体提供一种作为Hippo信号通路抑制剂的1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉衍生物。

本发明提供了一种式Ⅰ所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：

其中，

R¹选自氢、取代或未取代的C₁～C₈烷基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、酯基、取代或未取代的3～8元芳基；

R²选自氢、取代或未取代的C₁～C₈烷基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基；

R³选自-NR⁴R⁵、取代或未取代的3～8元芳基、取代或未取代3～8元杂芳基、取代或未取代的5～15元稠环基；

R⁴、R⁵分别独立的选自氢、C₁～C₈烷基、取代或未取代的3～8元芳基、取代或未取代的3～8元杂芳基、取代或未取代的5～10元稠环基、吡啶酮基；

所述烷基的取代基为卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、取代或未取代的3～8元芳基；

所述烷氧基的取代基为卤素、3～8元芳基；

所述芳基的取代基为卤素、羟基、氨基、酯基、酰胺基、取代或未取代的C₁～C₈烷基、取代或未取代的C₁～C₈烷氧基、-NR⁴R⁵；