[发明专利]靛红类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种靛红类化合物及制备方法和应用，其具有式(I)所示结构：本发明的化合物具备良好的BRD4蛋白抑制活性，在抗肿瘤及抗病毒方面具有巨大的应用潜力，可应用于制备BRD4抑制剂类药物；同时本发明的化合物具有良好的HIV潜伏病毒激活能力，与已知的HIV潜伏激活剂JQ1相比，其体外细胞毒性大大降低，用药更安全，具有良好耐受性。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及靛红类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

BRD4即溴结构域蛋白4，属于BET溴结构域家族成员。BET家族包含四种蛋白，即BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。每个成员均含有两个高度保守的溴结构域，例如BRD4(BD1),BRD4(BD2)。BRD4作用于细胞周期蛋白激酶9和细胞周期蛋白T1所组成的正性转录延伸因子核心部分，参与HIV、EBV、HPV等病毒的转录调控。近年来，以BRD4为靶标开发的各类抑制剂在抗肿瘤、抗感染、抗病毒等方面的潜在应用价值已获得了广泛关注，成为表观遗传领域内的重要靶标之一。

人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)，即艾滋病病毒，是一种能够引起人类免疫系统功能缺陷的逆转录病毒。进入人体后主要攻击T淋巴细胞，阻断细胞免疫和体液免疫，造成免疫系统崩溃，引起各种疾病的扩散，最终导致艾滋病(AIDS)，对人类健康、社会稳定造成了巨大威胁。由于缺乏预防HIV感染的有效疫苗，高效抗逆转录病毒疗法(HAART)是目前临床上最行之有效的HIV/AIDS治疗手段，通过三个或更多的抗HIV药物联用，可最大限度地抑制HIV复制，但不能彻底根除病毒，在停止HAART治疗后病毒会迅速反弹，这主要是由于一部分HIV病毒能够潜伏在静息记忆CD4+细胞中形成潜伏病毒库。

HIV潜伏病毒库的存在是阻碍艾滋病治愈的根本原因。减小和消除HIV潜伏病毒库的关键在于从源头上阻断新的HIV潜伏病毒库形成，以及现在国际上公认的“激活再杀灭(shock and kill)策略”。即先通过潜伏病毒激活剂刺激并激活已经存在的HIV潜伏病毒使其复活，再配以抗艾滋病病毒药物治疗，达到治愈艾滋病的目的。近年来，在体外已经构建起U1、Ach2、J-Lat T等多种HIV潜伏细胞系(这些细胞含HIV整合病毒DNA，但不释放游离病毒)，也从经HAART治疗后的病人中分离出原代静息性CD4+T细胞。通过这些细胞筛选发现了大量HIV潜伏病毒激活剂，其中BRD4抑制剂是研究的热点。

BRD4是一种致癌基因，能够抑制P-TEFb的两个蛋白复合体CDK9和CycT1与Tat蛋白共同作用，激活HIV的转录过程，从而激活了潜伏病毒的复制。JQ1是最早发现具有HIV潜伏病毒激活活性的BRD4抑制剂，其结构为：JQ1通过抑制T细胞的复制、下调T细胞激活的基因、上调染色质的修饰基因及赖氨酸脱甲基酶来增加TAT蛋白的活性，从而诱导HIV病毒的转录。但是发明人发现，JQ1的化学结构与苯二氮卓类镇静催眠药相似，且存在较大的神经毒性，水溶性差、高细胞毒性等副作用，限制了其成药的可能性。

发明内容

发明人调研发现JQ1与BRD4的共结晶复合物(如图1所示)，其活性结合区域由三部分(KAC、ZA、WPF)组成，JQ1能很好地伸入三个区域产生疏水性相互作用。基于此，本发明基于靶标结构特点设计了一种靛红类化合物，并提供了制备方法和应用。本发明的化合物具有BRD4蛋白抑制活性，能够作为HIV潜伏病毒激活剂。

具体地，本发明具有如下技术方案：

在本发明的第一方面，本发明提供了一种靛红类化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物或具有式(I)所示结构：