[发明专利]一种枸橼酸托法替布的制备方法

说明书

本发明提供一种枸橼酸托法替布的制备方法，其包括如下步骤：步骤一：将N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺和氰乙酸乙酯加入甲醇中进行缩合反应，制备得到3‑((3R,4R)‑4‑甲基‑3‑(甲基(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基)哌啶‑1‑基)‑3‑氧代丙腈，步骤二：将3‑((3R,4R)‑4‑甲基‑3‑(甲基(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基)哌啶‑1‑基)‑3‑氧代丙腈加入混合溶剂中，80±5℃回流，另将柠檬酸溶解于混合溶剂中，再缓慢加入回流体系中进行成盐反应，降温，过滤，洗涤，干燥，得到3‑((3R,4R)‑4‑甲基‑3‑(甲基(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基)哌啶‑1‑基)‑3‑氧代丙腈枸橼酸盐。本发明提供的制备方法操作方便，耗时少，收率高，产品杂质低，纯度好。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体的涉及一种枸橼酸托法替布的制备方法。

背景技术

枸橼酸托法替布(Tofacitinib Citrate)由美国辉瑞公司研发，于2012年11月获FDA批准在美国上市销售，商品名称制剂为片剂，规格为5mg(以托法替布计)。适用于对甲氨蝶呤应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿性关节炎成年患者的治疗。它可用作单药疗法或与甲氨蝶呤或其它非生物性缓解病情的抗风湿药(DMARDs)联用。托法替布是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物，市场前景广阔。

枸橼酸托法替布的化学名称：(3R，4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈，2-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸盐(式I)结构式如下：

枸橼酸托法替布是一种新型口服JAK通路抑制剂。与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，托法替布以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。托法替布对JAK3的抑制强度是对JAKl及JAK2的5～100倍。

现有免疫抑制剂作用的靶标分子的组织分布广泛，因而选择性较差，容易产生多向性毒性不良反应。为了解决这个问题，必须寻找分布呈特异性的免疫抑制剂作用靶点。托法替布作为一种新研发的JAK3抑制剂，其选择性抑制作用大大提高，有效降低了毒副作用，在临床使用中有明显优势。

原研公司辉瑞产品公司于2002年11月25日申请的中国专利CN02823587.8“新型结晶化合物”中，公开了枸橼酸托法替布的如下制备方法。

该工艺为较为常用的反应路线，可以成功制备枸橼酸托法替布，但其中未披露详细的工艺参数信息，随着医药产业对医药产品质量的日益提高，对杂质的认知日益深入，要求出现更优化的制备工艺方案，以提高产品纯度，降低杂质含量，尤其是能最大程度的去除基因毒类杂质。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简单，条件温和，产品收率高、纯度好，杂质含量低的枸橼酸托法替布的制备方法。

本发明的技术方案为：

一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括如下步骤：

步骤一：

将N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和氰乙酸乙酯加入甲醇中，再加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯催化，进行缩合反应，过滤，洗涤，干燥，制备得到3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；

步骤二：