[发明专利]一种枸橼酸托法替布的制备方法

权利要求书

1.一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤一：

将N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和氰乙酸乙酯加入甲醇中，再加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯催化，进行缩合反应，过滤，洗涤，干燥，制备得到3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；

步骤二：

将3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈加入混合溶剂中，回流，使固体溶解，形成回流体系A，另将柠檬酸溶解于混合溶剂中，形成溶液B，然后将溶液B缓慢加入回流体系A中进行成盐反应，反应完毕后降温析出固体，过滤，洗涤固体，干燥，得到3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈枸橼酸盐；

步骤一中，所述1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯在控制温度5～15℃下缓慢加入，完毕后调整温度至15～25℃进行缩合反应；步骤一中，洗涤的溶剂为水和甲醇体积比为2:1的混合溶剂；步骤二中，所述混合溶剂为乙醇和水体积比(7～8)：1的混合溶剂，回流温度为80±5℃；步骤二中，降温至15～20℃析出固体。

2.权利要求1所述的枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：步骤一中，所加入氰乙酸乙酯为N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的摩尔数的3～6倍。

3.权利要求2所述的枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：所加入氰乙酸乙酯为N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的摩尔数的4倍。

4.权利要求1～3中任一项所述的枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：步骤一中，所述1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯与N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺按照相同摩尔比例加入。

5.权利要求1～3中任一项所述的枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：步骤一中，所加入甲醇为N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的2～4倍。

6.权利要求1～3中任一项所述的枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：步骤二中，3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈与柠檬酸的加入摩尔比例为1：(1～1.5)。

7.权利要求1～3中任一项所述的枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：步骤二中，洗涤溶剂为乙醇。