[发明专利]一种布瓦西坦的新制备方法

说明书

本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法，其以市购的(R)‑4‑丙基二氢‑2(3H)‑酮为原料在有一定条件下，四步合成布瓦西坦。本发明的制备方法无需采用手性制备色谱柱分离步骤，可以直接得到高光学纯度的布瓦西坦。该方法收率高、后处理简便、生产成本低、适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种新的布瓦西坦的制备方法。

背景技术

癫痫即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是多种原因引起脑部神经元群阵发性异常放电所致的发作性运动、感觉、意识、精神、植物神经功能异常的一种疾病。国内癫痫的总体患病率为7.0%，年发病率为28.8/10万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6%。布瓦西坦（Brivaracetam）是西坦类衍生物，是一个新型的高亲和力的突触囊泡蛋白2A配体，可抑制神经元电压依赖性钠通道，起到抗癫痫作用。布瓦西坦是由比利时优时比（UCB）公司开发的第3代抗癫痫药物。

布瓦西坦化学名称为(2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1H-pyrrol-1-yl] butanamide。

其结构式

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布瓦西坦可以通过多种方式制备得到，主要由以下两种方法制备：

方法一：以外消旋的4-丙基-二氢呋喃-2-酮为原料，经过开环、酰氯化反应、最后与BRT-2关环得到BRT及其非对映异构体的混合物（J.Med.Chem.,2004,47,530）。

该路线最后需经过硅胶柱分离纯化，及手性拆分才得到目标分子，生产成本高，工业可行性差。

方法二：以(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮为原料，经过开环、卤代、缩合、关环等步骤制备布瓦西坦（WO2018152950）。

该方法由于在开环时，存在原料一直反应不完问题，并且会一直存在到终产物，导致得不到高纯度的目标化合物。

因此，寻找一种步骤少，收率高，后处理简单，纯度高，适合工业化生产的布瓦西坦合成路线是非常必要的。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的技术方案是提供一种布瓦西坦合成的新方法。本发明的制备方法无需采用手性制备色谱柱分离步骤，可以直接得到高光学纯度的布瓦西坦。该方法收率高、后处理简便、生产成本低、适合工业化生产。

本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法，其以市购的(R)-4-丙基二氢-2 (3H)-酮（化合物1）为原料通过开环、酰化、酰胺化、关环四步合成布瓦西坦（化合物5）。

合成路线:

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合成布瓦西坦的步骤主要包括四步，第一步是(R)-4-丙基二氢-2 (3H)-酮（化合物1）在一定条件下发生开环反应生成化合物2，第二步是化合物2发生卤化反应生成化合物3，第三步化合物3发生酰胺化反应生成化合物4，第四步化合物4关环制备目标化合物布瓦西坦（化合物5）。

合成布瓦西坦第一步中，开环试剂为三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基氯硅烷、氢溴酸等，优选为三甲基碘硅烷。

合成布瓦西坦第二步中，氯代试剂为三氯化磷、五氯化磷、光气、二氯亚砜等，优选为二氯亚砜。

合成布瓦西坦第二步中，催化剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基苯胺或吡啶等，优选为N,N-二甲基甲酰胺。

合成布瓦西坦第三步中，投料比为1:1到1:3,等，优选为1:1.2。