[发明专利]一种双（十八碳-2,4-二烯酰基）磷脂酰胆碱的合成方法

说明书

本发明公开一种双(十八碳‑2,4‑二烯酰基)磷脂酰胆碱的制备方法，涉及化合物制备领域，包括以下步骤：(1)将化合物Ⅰ，即3‑(4‑甲氧基苯甲基氧基)‑1,2‑丙二醇与2,4‑十八烷二烯酸发生酯化反应生成化合物Ⅱ；(2)将步骤(1)中合成的化合物Ⅱ与2,3‑二氯‑5,6‑二氰对苯醌(DDQ)混合，生成化合物Ⅲ；(3)将步骤(2)中合成的化合物Ⅲ与B‑溴乙基磷酰二氯反应生成化合物Ⅳ；(4)将将步骤(3)中合成的化合物Ⅳ与三甲胺气体反应后，通入溶剂发反应生成双(十八碳‑2,4‑二烯酰基)磷脂酰胆碱。本发明的有益效果在于：收率高，总收率可达49％，且降低了成本。

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种双(十八碳-2,4-二烯酰基) 磷脂酰胆碱的制备方法。

背景技术

双(十八碳-2,4-二烯酰基)磷脂酰胆碱，简称Bis-DienPC，是一类二烯酰基磷脂，其作为药物传递系统的载体受到广泛关注，可用于包封药物，例如抗癌剂，蛋白质和其他生物活性物质。此外，双(十八碳-2,4-二烯酰基)磷脂酰胆碱容易形成聚(脂质)囊泡和平面支撑的双层，能显著提高对表面活性剂，溶剂，长期储存的稳定性，该类磷脂可发生交联聚合，相比于线性聚合能够显著增强膜的稳定性，改变离子和小分子的渗透性。所以研发出一条经济实惠，操作简便的制备方法有着非常重要的意义和价值。

关于磷脂酰胆碱中间体的合成已有相关文献报道。目前文献报道双(十八碳-2,4-二烯酰基)磷脂酰胆碱的合成路线有两种。文献JPNES,I.W.and HALL Jr.H.K..Demonstration of a convergent approach to UV-polymerizable lipidsbisDenPC and bisSorbPC[J].Tetrahedron Letters,2011,52,3699–3701，其记载的路线一如图1所示，十八碳-2,4-二烯酸与(R)-3-苄氧基-1,2-丙二醇在DMAP的作用下得到化合物(2)，然后，在三氯化硼作用下低温(-78℃)脱苄基，再与环磷杂环戊烷反应，继而通三甲胺气体，得到目标化合物(3)。

文献HEITZ B.A.,JONES I.W.,HALL H.K.,et al.Fractional polymerizationof a suspended planar bilayer creates a fluid,highly stable membrane for ionchannel recordings[J].J.AM.CHEM.SOC.,2010,132,7086–7093和Dorn K.,Klingbiel R.T.,Specht D.P..Permeability Characteristics of Polymeric Bilayer Membranesfrom Methacryloyl and Butadiene Lipids[J].J.AM.CHEM.SOC.,1984,106,1627-1633中记载的路线二如图2所示，以化合物(1)为起始原料，在DCC作用下，缩合得到相应的酸酐(4)，然后在DMAP作用下与甘油磷脂酰胆碱(GPC)缩合得到目标化合物(3)。该方案中合成化合物(4)的收率只有25％，并且与GPC 缩合时要损失一分子的化合物(1)，原子经济性差，收率低，成本高。

发明内容

本发明解决的技术问题在于现有的双(十八碳-2,4-二烯酰基)磷脂酰胆碱的合成方法收率低、成本高。

如图3所示，图3为本发明双(十八碳-2,4-二烯酰基)磷脂酰胆碱的合成路线图。

本发明是采用以下技术方案解决上述技术问题的：

本发明提供一种双(十八碳-2,4-二烯酰基)磷脂酰胆碱的制备方法，包括以下步骤：

(1)将化合物Ⅰ，即3-(4-甲氧基苯甲基氧基)-1,2-丙二醇与2,4-十八烷二烯酸发生酯化反应生成化合物Ⅱ；

(2)将步骤(1)中合成的化合物Ⅱ与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)混合，发生醚的脱保护反应生成化合物Ⅲ；