[发明专利]胸腺肽Tα-1的合成方法

权利要求书

1.一种胸腺肽Tα-1的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)按照Fmoc固相合成方法，逐个偶联氨基酸至固相载体上，合成侧链带保护基的5肽树脂：NH₂-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Ala-Glu(OtBu)-β-Asp(OtBu)-氨基树脂；

2)制备带Hmb保护基的7肽树脂：

NH₂-Val-(Hmb)Val-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Ala-Glu(OtBu)-β-Asp(OtBu)-氨基树脂；

3)按照Fmoc固相合成方法继续偶联1～21位的残基，得到28肽树脂：

NH₂-Ser(tBu)-Asp-(OtBu)-Ala-Ala-Val-Asp(OtBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-Ile-Thr(tBu)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Asp(OtBu)-Leu-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Val-(Hmb)Val-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Ala-Glu(OtBu)-β-Asp(OtBu)-氨基树脂；

4)28肽树脂裂解脱除C端树脂和所有保护基得到Tα-l粗肽。

2.根据权利要求1所述的胸腺肽Tα-1的合成方法，其特征在于，1)中所述5肽树脂的制备具体包括以下步骤：

a、将固相载体加入到固相合成反应器中用溶剂充分溶胀，然后用20％的哌啶/N,N-二甲基甲酰胺溶液脱除Fmoc保护基后洗涤；

b、将Fmoc-Asp-OtBu和偶联剂加入到N,N-二甲基甲酰胺中反应一段时间后，加入到固相合成反应器中，鼓氮气反应一段时间后洗涤；然后用20％的哌啶/N,N-二甲基甲酰胺溶液脱Fmoc保护基后洗涤；重复上述过程，依次偶联Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH和Fmoc-Glu(OtBu)-OH。

3.根据权利要求1所述的胸腺肽Tα-1的合成方法，其特征在于，2)中所述带Hmb保护基的7肽树脂通过如下方法制备：

采用Fmoc-(Fmoc-Hmb)-Val-OH为原料引入，按照与1)相同的偶联方法将Fmoc-(Fmoc-Hmb)-Val-OH偶联至1)所得到的5肽树脂后，脱除Fmoc保护基后通过对称酸酐法偶联22位Val，得到7肽树脂。

4.根据权利要求1所述的胸腺肽Tα-1的合成方法，其特征在于，2)中所述带Hmb保护基的7肽树脂可通过如下方法制备：

采用二肽片段Fmoc-Val-(Fmoc-Hmb)-Val-OH为原料引入，按照与1)相同的偶联方法将Fmoc-Val-(Fmoc-Hmb)-Val-OH偶联至1)所得到的的5肽树脂后，脱除Fmoc保护基得到7肽树脂。

5.根据权利要求1所述的胸腺肽Tα-1的合成方法，其特征在于，2)中所述带Hmb保护基的7肽树脂可通过如下方法制备：

通过还原胺化反应原位形成骨架保护基，将1)所得到的5肽树脂用对甲氧基水杨醛处理后再用硼氢化钠或氰基硼氢化钠还原，经洗涤后再偶联22位Val，得到7肽树脂。