[发明专利]含香豆素-联苯骨架化合物、制备方法及其应用

说明书

本发明属于药物化学领域，公开了一类具有香豆素‑联苯骨架的化合物、制备方法及其应用。其具有如下结构通式：此两类化合物制备方法简单、可靠，总收率40%以上。初步药理实验表明，此类化合物对大鼠的离体动脉血管具有一定舒张作用，可用于抗高血压药物的开发。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含有香豆素-联苯骨架的化合物、它们的制备方法及其作为一类新的抗高血压药物的应用。

背景技术

在高血压的治疗药物中，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂以其较高的安全性和较少的不良反应受到医药界和广大高血压患者的青睐。目前，在我国的抗高血压药物市场上，AngⅡ受体拮抗剂已经与钙离子通道拮抗剂(CCB)和血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)转化酶抑制剂(ACEⅠ)形成三足鼎立局面。由于AngⅡ受体拮抗剂的英文名称都以“Sartan”结尾，因此AngⅡ受体拮抗剂又通称为沙坦类药物。

AngⅡ受体拮抗剂是作用于肾素-血管紧张素系统的一类重要药物，其作用机制不同于AngⅠ转化酶抑制剂(ACEⅠ)，它们可以选择性地与AT₁受体结合，拮抗AngⅡ的作用，导致血压下降。目前用于临床治疗的药物是具有选择性的AT₁受体拮抗剂，它可以有效地降低血压并显示出比其他类型高血压治疗药物更好的耐受性和肾脏保护功能，降压作用持续时间较长，并且不会出现干咳和致命性血管神经水肿等不良反应(张志超等，中国药物化学杂志.2012,22(5):442-451)。

自1994年Du Pond Merck公司的第一个AngⅡ受体拮抗剂氯沙坦在瑞典上市以来，至今已有十几个的沙坦类药物上市，并且还有大约四十多个候选药物处于临床或临床前研究。纵观目前已上市和处于临床研究的沙坦类药物的化学结构 (陈清奇.基于模仿创新的小分子药物发明.科学出版社(北京)，p216-238. 2012.5)，它们大都是以氯沙坦为原型，对其各个部位进行结构修饰或化学改造，其分子中大都含有联苯甲基咪唑结构、四氮唑或羧基等基团。此外，沙坦类药物的结构中多含有杂环结构，例如(1)咪唑类：氯沙坦、伊普沙坦、奥美沙坦、伊利沙坦；(2)苯并咪唑类：替米沙坦、坎地沙坦、阿齐沙坦；(3)吡啶或苯并吡啶类：A81988、Bms 183920、Ici D8731。(4)吡啶酮类：Embusartan、Emd66684； (5)吡咯并吡啶类：L158338；(6)联苯噁二唑类：阿齐沙坦；(7)嘧啶或嘧啶酮类：Tasosartan、米法沙坦(Mifasartan)、Fimasartan、Cgp48369；(8)苯并呋喃类：Zolasartan、Saprisartan；(9)三唑啉酮类：Ripisartan；(10)非杂环：缬沙坦，Abitesartan等等。

香豆素是一类具有苯并吡喃酮环的天然化合物，研究发现香豆素类化合物具有广谱的生物活性，例如蛋白酶抑制剂、抗菌、抗肿瘤、抗高血压、抗关节炎等。因此，基于香豆素骨架，引入沙坦类化合物的联苯活性基团，对其抗高血压活性进行研究，对于新型抗高血压药物的开发具有重要意义。

发明内容

针对上述情况，本发明的目的在于提供一种具有较好的抗高血压活性的新型香豆素-联苯骨架化合物，并提供其合成新方法及其在制备抗高血压药物方面的应用。

为实现本发明目的，利用香豆素天然的苯并吡喃酮环结构，同时考虑到血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂需要含有两个结构部分：负电区域和疏水区域，本发明利用三氮唑环具有较大的偶极矩和氢键结合能力，引入三氮唑基团以有利于其与生物体内的多种酶以及受体相结合。

技术方案如下：

所述的具有香豆素-联苯骨架的化合物具有如下结构通式：

其中，

Y可键连在香豆素环的5位、或6位、或7位、或8位上，优选Y键合在香豆素环的7位上，其中Y为O或NH或S，优选O或NH。

n为0～2；