[发明专利]一种缬沙坦的制备方法

说明书

本发明涉及一种缬沙坦的制备方法，步骤包括：使用复合催化剂在非亲水性有机溶剂中催化联苯氰基化合物（Ⅱ）与叠氮化合物合成缬沙坦甲酯，然后在碱性条件下水洗除去催化剂和叠氮酸无机盐，有机相再在碱性条件下水解反应，反应结束分去甲苯层，水层酸化然后乙酸乙酯萃取，冷却结晶得缬沙坦粗品，本发明提供的方法避免了叠氮化钠在淬灭的过程中产生的基因毒性杂质NDMA、NDEA和潜在基因毒性杂质V320等杂质，且工艺操作简单方便，连续性好，溶剂回收率高，产品收率高，产品纯度好，降低了生产成本，提高了产品的市场竞争能力，具有较高的工业化价值。

（一）技术领域

本发明涉及药物及药物中间体合成领域，具体涉及一种缬沙坦制备方法。

（二）背景技术

缬沙坦（Valsartan），化学名：N-戊酰基-N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸，具有降血压效果持久稳定，副作用少以及能与其他沙坦类药物联合使用等优点，是一种临床上使用广泛的抗高血压药物。缬沙坦结构式如下所示：

国内外公开的有关很多有关缬沙坦合成的文献和专利，主要有两种路线： 1）、后环合路线，Arlesheim等报道的以2^，-氰基-4-甲酰基联苯为原料，与L-缬氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐经还原胺化反应，正戊酰化反应，成四氮唑环，去保护得缬沙坦。该方法的缺点主要是：①需要采用三烷基叠氮化锡与氰基在120～140℃下反应生成四氮唑，三烷基叠氮化锡毒性很大；②采用催化加氢的方法脱去苄基保护基，需要加氢设备。2）、后环合路线，Donatienne等报道以四氮唑被保护过的2^，-四氮唑基-4-甲酰基联苯为原料，与L-缬氨酸或其衍生物缩合生成席夫碱，再经催化加氢或金属氢化物还原，所得仲胺与正戊酰氯在水存在下进行酰化反应，最后得到缬沙坦。该方法的缺点：①2^，-四氮唑基-4-甲酰基联苯(或四氮唑被保护的2^，-四氮唑基-4-甲酰基联苯)需要另行制备，原料成本高；②需要采用催化加氢或金属氢化物还原席夫碱；③正戊酰化反应中，水的存在一方面可提高缬沙坦的光学活性，但同时也导致正戊酰氯的部分水解，所得副产物正戊酸影响产品缬沙坦的纯化。

缬沙坦药物分子中联苯四氮唑的合成是缬沙坦合成工艺中的关键步骤，在工业化生产中通常采用联苯氰基化合物（Ⅱ）与叠氮化合物在Lewis酸催化下进行环加成反应合成联苯四氮唑环（Ⅲ），商业化生产路线如下式所示：

在联苯四氮唑环合反应中亲油性脂类化合物缬沙坦氰基中间体(II)和亲水性无机盐类叠氮化合物进行不均相反应，为了提高反应收率通常采用DMF，DMAC，NMP，二乙二醇二甲基醚等极性非亲水性有机溶剂，同时使用过量的叠氮化合物，反应结束后需要使用到亚硝酸钠或次氯酸钠等氧化剂对叠氮化和物进行无害化淬灭处理；这样的工艺操作存在两个缺点，一是叠氮化合物的淬灭过程中不可避免的会有一定量的基因毒性杂质（NDMA和NDEA）和潜在基因毒性杂质V320产生；二是极性有机溶剂在水相难以回收和处理，同时也会带走一部分产品造成产率下降；因此，开发一种具有高收率、三废少且不含NDMA、NDEA和V320等杂质的缬沙坦制备工艺是非常有必要的。

（三）发明内容

本申请发明人在研究上述缬沙坦四氮唑环合反应，针对以往缬沙坦四氮唑环合的两个重要缺点，设计使用复合催化剂在非亲水性有机溶剂中催化联苯氰基化合物（Ⅱ）与叠氮酸无机盐的四氮唑环合反应，然后在碱性条件下水洗除去催化剂和叠氮酸无机盐，有机相碱性条件下水解后分去甲苯层，水层酸化然后乙酸乙酯萃取，冷却结晶得缬沙坦粗品，本发明溶剂回收率高，操作简单方便，产品收率高且不含NDMA、NDEA和V320等杂质，具有较高的工业化价值。

本发明公开了一种缬沙坦的制备方法，包括如下步骤：