[发明专利]一种伏硫西汀的制备方法

说明书

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种伏硫西汀的制备方法。其制备步骤包括：2‑溴碘苯和2,4‑二甲基苯硫酚缩合生成中间体1；中间体1与N‑苯氧羰基哌嗪和叔丁醇缩合生成了中间体2；中间体2中的N‑Boc‑伏硫西汀脱除Boc保护基再经碱化游离生成伏硫西汀粗品；伏硫西汀粗品经成盐纯化再碱化游离得到伏硫西汀。本发明原料简单易得，产品收率高、纯度高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种伏硫西汀的制备方法。

背景技术

伏硫西汀(Vortioxetine)是治疗抑郁症的新药，由丹麦灵北制药(Lundbeck)和日本武田制药(Takeda)联合研发，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名Brintellix，用于重型抑郁症(MDD)的治疗。

伏硫西汀主要通过增加中枢神经系统(CNS)的五羟色胺(5-HT)浓度发挥抗抑郁作用，与其他选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIS)或五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIS)相比，沃替西汀对去甲肾上腺素和多巴胺能神经元几乎没有影响。多项临床试验表明沃替西汀对于治疗MDD有较好的有效性、安全性和耐受性。

根据伏硫西汀的分子结构，采用分子逆合成分析，苯硫基的引入和哌嗪环的形成，以及官能团生产方法和引入次序对整个工艺和后处理影响至关重要。目前，伏硫西汀的主要合成路线，包括以下几种：

1、专利CN102617513B中报道了一种伏硫西汀的制备方法。在钯和膦配体催化下2-溴碘苯与2,4-二甲基苯硫酚反应，再与Boc保护的哌嗪偶联，随后脱保护得到伏硫西汀。该反应两步都使用到了昂贵的钯催化剂和膦配体，虽采购方便，但生产成本较高；偶联步骤反应时间长，且收率较低。

在钯和膦配体催化下2-溴碘苯与2,4-二甲基苯硫酚和Boc保护的哌嗪偶联反应，随后脱保护得到伏硫西汀。偶联步骤反应时间长，且收率较低，副反应杂质较多，产物纯度较低。

2、专利CN102617513B中报道了一种伏硫西汀的制备方法。在钯和膦配体催化下2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚和哌嗪偶联得到伏硫西汀。该反应虽然路线缩短，但苯环上两个不同的卤素除了与2,4-二甲基苯硫酚反应外同时还会与哌嗪发生竞争反应，副反应杂质较多，难以纯化，不可避免地会影响收率。

3、专利CN104011034B中报道了一种伏硫西汀的制备方法。在钯和膦配体催化下2-溴苯硫酚与2,4-二甲基碘苯和哌嗪偶联得到伏硫西汀。2-溴苯硫酚与2,4-二甲基碘苯和哌嗪之间可发生多种取代反应，副反应杂质较多，难以纯化，不可避免地会影响收率。同时，2-溴苯硫酚与2,4-二甲基碘苯价格都特别昂贵，采购困难，工业化成本太高。

4、Journal of Medicinal Chemistry 2011,54,3206-3221中报道了伏硫西汀的一种制备方法。4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯与2,4-二甲基苯硫酚在钯催化剂和膦配体的存在下反应，得到Boc-保护的伏硫西汀。最后使用盐酸脱除Boc保护基，得到伏硫西汀盐酸盐。该路线起始物料采购困难，难以实现工业化。

5、专利CN1319958C中报道了一种伏硫西汀的制备方法。邻二氯苯的环戊二烯铁络合物、树脂负载的哌嗪和2,4-二甲基苯硫酚经亲核取代、光照解络合、树脂裂解等反应得到伏硫西汀。该方法是反应固相合成，反应起始物料较难购买，反应后处理复杂，且收率极低，很难实现工业化。