[发明专利]一种伏硫西汀的制备方法

权利要求书

1.一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，其反应路线如下：

其制备步骤包括：

1)2-溴碘苯(式II)和2,4-二甲基苯硫酚(式III)缩合生成中间体1，即1-[(2-溴苯基)硫基]-2,4-二甲基苯(式IV)；反应条件为碱性条件，质子溶剂，铜催化；该反应过程中不使用任何配体和相转移催化剂生成中间体1，即1-[(2-溴苯基)硫基]-2,4-二甲基苯(式IV)；

2)中间体1与N-苯氧羰基哌嗪(式V)和叔丁醇(式VI)缩合生成了中间体2，即N-Boc-伏硫西汀(式VII)和伏硫西汀(式I)混合物；反应过程为碱性条件，溶剂为非质子溶剂，催化剂为钯催化剂和膦配体，加热；

3)在酸性条件下，中间体2中的N-Boc-伏硫西汀(式VII)脱除Boc保护基再经碱化游离生成伏硫西汀粗品(式I)。

2.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，其制备步骤还包括：4)伏硫西汀粗品经与酸成盐纯化再碱化游离得到伏硫西汀(式I)。

3.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤1)中2-溴碘苯，2,4-二甲基苯硫酚，铜催化剂与碱的投料摩尔比为1：1.0～1.5：0.05～0.2：1.0～4.0。

4.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的碱选自下列一种或任意几种的组合：叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸铯、碳酸氢钠；所述的质子性溶剂选自下列一种或任意几种的组合：异丙醇、乙醇、叔丁醇、甲醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、正戊醇；所述的铜催化剂选自下列一种或任意几种的组合：碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、硫酸铜。

5.根据权利要求1或3或4所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的碱为叔丁醇钾；所述的质子性溶剂选自下列一种：异丙醇、乙醇；所述的铜催化剂为碘化亚铜；其中，2-溴碘苯：2,4-二甲基苯硫酚：碘化亚铜：叔丁醇钾＝1：1.2：0.1：2.0。

6.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤2)中间体1，N-苯氧羰基哌嗪，钯催化剂，膦配体与碱的投料摩尔比为1：1.0～1.5：0.005～0.035：0.015～0.105：2.0～8.0；所述加热温度范围为95℃～111℃。

7.根据权利要求1所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤2)中的碱选自下列一种或任意几种的组合：叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇镁、叔丁醇铝、叔丁醇钡、叔丁醇锆、叔丁醇锡；所述的非质子性溶剂选自下列一种或任意几种的组合：甲苯、二甲苯、苯；所述的钯催化剂选自下列一种或任意几种的组合：双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)氯化钯、氯化钯；所述膦配体选自下列一种或任意几种的组合：外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯、双(2-二苯基膦苯基)醚、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、三苯基膦。

8.根据权利要求1或6或7所述的一种伏硫西汀的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的碱为叔丁醇钠；所述的非质子性溶剂为甲苯；所述的钯催化剂选自下列一种：双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯；所述膦配体为外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯；其中，按照摩尔比，中间体1：N-苯氧羰基哌嗪：双(二亚芐基丙酮)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯：外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯：叔丁醇钠＝1：1.3：0.0075：0.0225：6.0；所述加热温度范围为105℃～111℃。