[发明专利]一种2-氰基-4’-甲基联苯的连续化合成方法

说明书

本发明公开了一种2‑氰基‑4’‑甲基联苯的连续化合成方法，该合成方法采用多反应瓶串联，以连续加料的方式进行连续反应合成2‑氰基‑4’‑甲基联苯，可实现反应的连续化及自动化，生产效率可得到大幅度提升，反应稳定性得到提升，副反应控制较好，可明显降低生产成本，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种芳环偶联连续化合成方法，更具体的说是涉及一种2-氰基-4’-甲基联苯的连续化合成方法。

背景技术

2-氰基-4’-甲基联苯(简称OTBN)是非肽类血管紧张素Ⅱ(ATⅡ或AngⅡ)受体抑制剂(俗称沙坦类)药物的起始原料，第一代口服药物氯沙坦钾由制药巨头-默克公司研制成功。沙坦类药物因其药效强、作用时间长、耐受性好，极少引起干咳，具有对肾脏的保护作用等等优点，使其成为抗高血压治疗的一线用药。继氯沙坦钾后，又有缬沙坦、坎地沙坦酯、厄贝沙坦、依普罗沙坦、他索沙坦、替米沙坦和奥美沙坦酯等经美国FDA批准上市。

随着社会老龄化的发展以及生活水平的不断提高，心血管疾病逐渐成为影响人类健康的最主要疾病，心血管药物前体及其中间体的开发生产必然会有广阔的市场前景，心血管药物前体及其中间体的开发生产成为一个重要方向。随着主要品种的专利保护到期，仿制药会进入一个繁荣时期，对主要起始原料――2-氰基-4’-甲基联苯的需求会呈现爆发式增长。其结构式如下：

目前2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法主要有两种：一是对氯甲苯与镁反应得到格氏试剂，再在催化剂催化条件与邻氯苯腈反生偶联反应，经后处理纯化，得到2-氰基-4’-甲基联苯，二是对氯甲苯与镁反应得到格氏试剂，与硼酸酯反应得到对甲苯硼酸，再在催化剂催化条件下与邻氯苯腈反生偶联反应，经后处理纯化，得到2-氰基-4’-甲基联苯。第一种工艺流程简单，但偶联反应时副反应较多，第二种方法工艺流程长，但偶联反应时副反应少。上述两种合成方法都是间歇法生产，存在反应操作周期长、生产效率低、副反应控制不理想等缺陷。

日本专利申请JP08109143公开了一种2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，该合成方法采用对甲苯基卤化镁与邻氯苯腈在氯化锰催化下直接合成2-氰基-4’-甲基联苯，工艺路线短，原料易得，催化剂便宜，可操作性强，很多工厂都采用该工艺路线，但是现有生产工艺副产物较多，收率低，成本高，不适合商业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，该方法可实现反应的连续化，生产效率可得到大幅度提升，反应稳定性得到提升，副反应控制较好，可明显降低成本。

一种2-氰基-4’-甲基联苯的连续化合成方法，包括以下步骤：

(1)对氯甲苯和镁屑在四氢呋喃中生成格氏液；

(2)邻氯苯腈溶解于四氢呋喃中得到邻氯苯腈溶液；

(3)将四氢呋喃和催化剂混合搅拌形成催化剂悬浊液；

(4)将多个反应瓶串联成连续反应装置，反应液依次从上一级反应瓶的溢流口流入下一级反应瓶，反应时加料方式如下：

(4.1)向第一级反应瓶中投入四氢呋喃和催化剂，搅拌形成悬浊液，然后滴加格氏液、邻氯苯腈溶液和催化剂悬浊液进行反应；

(4.2)中间反应瓶仅滴加格氏液和邻氯苯腈溶液；

(4.3)最后一级反应瓶不加反应原料，进行保温反应得到2-氰基-4’-甲基联苯的合成反应液。

作为优选，步骤(2)中，邻氯苯腈和四氢呋喃的投料重量比例为1：1～20；进一步优选为1：5～12。

作为优选，步骤(3)中，所述的催化剂为氯化锰。

所述的催化剂和四氢呋喃的投料重量比例为1：10～150，进一步优选为1：40～100。