[发明专利]一种托灭酸-哌嗪盐型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种托灭酸‑哌嗪盐型及其制备方法。本发明公开的托灭酸‑哌嗪盐型是由1个去质子化的甲灭酸和0.5个质子化的哌嗪构成不对称单元，其空间群为正交P bca晶系；其晶体学特征为：α＝β＝γ＝90°。本发明还公开了托灭酸‑哌嗪盐型的制备方法，将托灭酸和哌嗪加入到有机溶剂中，加热使其部分溶解并开始反应，获得悬浮液；将所得悬浮液搅拌反应，然后晶浆经过滤、用母液洗涤、干燥，获得托灭酸‑哌嗪盐型。该方法操作简单，重现性好，制备的盐型具有良好热力学稳定性和溶解性，其溶解度是托灭酸的3.79倍。

技术领域

本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及托灭酸的一种盐型及其制备方法。

背景技术

托灭酸又叫托芬灭酸，可用于治疗偏头痛和痛经，具有抗炎镇痛以及解热的作用，由于托灭酸具有较广阔的应用前景，因此近几年各国都在扩大生产规模。然而托灭酸属于BCS二类药物，水溶性很差，从而限制了其生物利用度。

托灭酸(tolfenamic acid)，化学名称为2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]苯甲酸，分子式为C₁₄H₁₂ClNO₂，分子量为261.70，结构如式1所示；哌嗪(piperazine)，化学名称为对二氮己烷，分子式为C₄H₁₀N₂，分子量为86.14，结构如式2所示。

托灭酸是一种常见的消炎镇痛类药物，但是由于其水溶性差，片剂服下后溶出速率很慢，严重限制了其生物利用度，在临床中很难发挥良好的治疗效果。研究人员为了提高托灭酸溶解度做出了很多努力，例如C.C.Wilson等人合成了托灭酸和4，4-联吡啶的共晶(CrystEngComm,2015,17,3610–3618)，Simon E.Lawrence等人合成了托灭酸和烟酰胺的共晶(Cryst.Growth Des.,2011,11,3522–3528)，但其溶解性没有明显提高，而是介于托灭酸的两种晶型之间；Darshak R.Trivedi等人合成了托灭酸和4-氨基吡啶、4-二甲基氨基吡啶盐型(J.Mol.Struct.,2017,1141,64–74)，但由于是水合物，其结构较为复杂。哌嗪是一种水溶性很大的配体，根据文献报道，它是一种药物上可接受的配体，溶解进入体内后可经代谢排出。本发明旨在使托灭酸和哌嗪成盐，来达到提到托灭酸溶解度的目的。

发明内容

为了克服现有技术的不足，解决现有的托灭酸溶解度低的问题，本发明提供一种托灭酸-哌嗪的盐型。

本发明公开的托灭酸-哌嗪盐型：由1个去质子化的托灭酸和0.5个质子化的哌嗪构成不对称单元，其空间群为正交P bca晶系；其晶体学特征：α＝β＝γ＝90°，如图1所示。

更进一步地，本发明所述托灭酸-哌嗪盐型的X-粉末衍射谱图在2θ为9.7±0.1、13.8±0.1、18.5±0.1、23.3±0.1、25.0±0.1、25.3±0.1、26.4±0.1、26.6±0.1、28.6±0.1、29.2±0.1、32.9±0.1、33.1±0.1度处有特征峰，如图2所示。

更进一步地，所述托灭酸-哌嗪盐型经DSC检测，熔点为201.5±2℃，如图3所示。

本发明还提供了一种托灭酸-哌嗪盐型的制备方法，具体技术方案如下：

一种托灭酸-哌嗪盐型的制备方法，包括以下步骤：

(1)将托灭酸和哌嗪加入到有机溶剂中，加热使其部分溶解并开始反应，获得悬浮液；

(2)将所得悬浮液搅拌反应，然后晶浆经过滤、用母液洗涤、干燥，获得托灭酸-哌嗪盐型。