[发明专利]一种阿戈美拉汀透皮贴剂及其制备方法

说明书

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种阿戈美拉汀透皮贴剂及其制备方法，包括以下制备步骤：将特定晶型的阿戈美拉汀结晶进行微粉化；分散在岩藻甾醇、辛酸、2‑吡咯烷酮和异丙醇的混合物中；涂布于高分子压敏胶上，得到所述贴剂。本发明实现阿戈美拉汀的透皮吸收速率快，透皮吸收量高，具有稳定、高效、均匀性好、低刺激性的特点，有利于临床的广泛应用。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种阿戈美拉汀透皮贴剂及其制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀，英文名Agomelatine，化学通用名：N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺，CAS号：138112-76-2，其化学结构式如下：

阿戈美拉汀是一种用于治疗成人重症抑郁症的药物，口服剂型(片剂)已在欧洲以商品名Valdoxan上市。每片含有25mg阿戈美拉汀，在睡前服用1片初始剂量处方，根据需要可将该剂量增加至2片(50mg)。口服阿戈美拉汀生物利用度仅为约5％，具有重度的首过肝脏代谢，主要是由P450同工酶系统的细胞色素CYP1A2引起，其导致羟基化和去甲基化阿戈美拉汀的共轭代谢物。该药物与血浆蛋白结合95％，但迅速消除，血浆半衰期(t_1/2)为1-2h。

由于这种重度首过肝脏代谢，2012年10月30日，英国药品和健康产品管理局(MHRA)发布有关阿戈美拉汀(agomelatine，Valdoxan)的安全性信息。MHRA称，发现数例应用阿戈美拉汀出现肝毒性的严重病例报告，这其中包括六例全球范围内报告的肝衰竭病例。阿戈美拉汀的药品信息中已经包含了在治疗开始时和治疗期间，所有患者都需要进行肝功能检查的建议，目前该建议扩大至药品剂量增加时也应进行肝功能检查。MHRA建议如果患者出现潜在肝脏损害的症状或体征，或者在肝功能检查中，发现血清转氨酶增加超过正常值上限(ULN)3倍，应该立即停用阿戈美拉汀。

透皮贴剂的优势在于去除了肝脏的首过清除效应，避免了药物化学与生物效应对于胃肠道的刺激，降低或避免副作用的发生，而且由于药物的靶向性较好，药物的使用剂量也大为减少，病人使用也较方便。

所以，现有技术尝试将阿戈美拉汀制成透皮贴剂使用，降低阿戈美拉汀的肝脏损害风险，例如WO2016109483A1公开了一种包含阿戈美拉汀的透皮制剂,通过选自异丙醇和乙醇的增强剂进行递送，然而，该透皮贴剂稳定性较差，且含药量准确性和均匀性不佳，较难产业化应用。

另外，中国专利申请CN103830206A公开了一种阿戈美拉汀三维网状立体构型的透皮给药制剂及制备方法，透皮给药制剂，由背衬层、涂覆在所述背衬层上的载药的三维网状立体构型体系和复合在其上的防粘层构成。载药的三维网状立体构型体系，包括如下重量百分比的组分：阿戈美拉汀1～40％，纳米多孔二氧化硅0～10％，压敏胶40～90％，透皮促渗剂1～30％，分散剂0～20％。该技术方案需要在特定三维网状立体构型体系下实现，纳米多孔二氧化硅不易制备，且含药量准确性和均匀性较差；其释放曲线只能呈持续增长状态，较难在较短时间内达到起效浓度且后续浓度过高易发生不良反应，不符合临床实际应用的要求。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种阿戈美拉汀经皮透皮贴剂及其制备方法，通过选择原料的特定物理形态，并通过特定辅料配合实现透皮吸收速率快，透皮吸收量高，具有稳定、高效、均匀性好、低刺激性的特点。该透皮贴剂能安全有效地治疗抑郁症。

本发明是通过如下技术方案来实现的：

一种阿戈美拉汀透皮贴剂的制备方法，包括以下制备步骤：

(1)、将阿戈美拉汀结晶进行微粉化，微粉化后的粒径选自1μm-8μm，所述结晶晶体使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射光谱以2θ角表示在12.83、13.86、16.15、18.57、19.11、20.87、21.21、23.85有特征衍射峰；