[发明专利]莨菪亭的制备方法

说明书

本发明公开了一种莨菪亭的制备方法，包括步骤一使用2,4‑二羟基‑5‑甲氧基苯甲醛为起始原料，加入溶剂和催化剂，在0‑300℃的反应温度范围内，加入丙二酸类化合物进行保温反应得到反应液，所述保温反应的时间2h‑10h,所述丙二酸类化合物的用量为1‑10当量；步骤二将反应液进行冷却，冷却温度为‑10℃‑35℃，所述反应液冷却后析出大量固体，对析出大量固体的所述反应液进行减压抽滤，得到莨菪亭粗品和滤液；步骤三使用乙酸乙酯对所述莨菪亭粗品进行重结晶，得到莨菪亭纯品；其使用收率较高，成本较低，污染较小。

技术领域

本发明涉及了生化和医药领域，具体的是一种莨菪亭的制备方法。

背景技术

莨菪亭为香豆素类化合物，是茄科植物中广泛存在的酚类物质，在植物中分布广泛，其中在茄科植物茛菪(Scopolia japonica Maxim)根、颠茄(HerbaAtropeaBelladonnas)以及伞形科植物安兴白芷(Angelica dahurica Fisch.Ex Hoffin)等植物的根中含量较高。莨菪亭可从黄花蒿等植物中提取得到，具有重要的药用价值，同时具有多种农用生物活性上，主要包括抑菌活性，调节植物生长发育以及诱导植物的抗性等。另外，莨菪亭也可用于检测氧化爆发期间的活性氧释放，用作过氧清道夫和乙酰胆碱酯酶抑制剂。莨菪亭在临床上有祛风、抗炎、止痛、祛痰作用。

该产品目前大多是采用从植物黄花蒿进行提取的方法制备，提取工艺繁琐，并且提取效率低，导致产品价格昂贵，不具备市场竞争力。目前主要都是国际试剂行业的巨头如默克、赛默飞等对该产品进行垄断经营。另外，国外文献报道的该产品传统生产工艺具有污染大，操作难度大和收率低等显著缺点，让国内公司暂时没能力实现该产品在国内的绿色化生产，阻碍了我国生化诊断试剂行业和植物免疫诱导剂行业的健康迅猛发展。

现有的莨菪亭生产方法，主要有如下三种：第一种是直接从黄花蒿提取，先制备黄花蒿丙酮提取物，然后在黄花蒿丙酮提取物中加入硅胶进行柱层析分离后，使用石油醚-乙酸乙酯缓和溶剂进行洗脱。该方法一般1公斤黄花蒿可以得到30-50毫克莨菪亭纯品，提取效率非常低下，并且还会产生大量的废渣废液。此工艺方法并不符合绿色合成的要求。

第二种方法是以2,4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛和丙二酸为原料经2步法进行合成，将2,4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛和丙二酸以吡啶和苯胺为溶剂和反应试剂进行关环，得到羧基中间体；该羧基中间体再经高温脱羧得到莨菪亭(BioorganicMedicinal ChemistryLetters,2016,26(23),5732-5735)；

该合成方法是目前采用最广泛的方法，所使用的原料相对来说比较便宜，操作可控性也比较好；不过该合成方法的路线相对来说比较长，需要进行2步独立操作；反应时间相对来说也比较长，第1步需反应24小时，第2步也需要3.5小时，总反应时长27.5小时；并且两步反应中都需要使用气味非常大的生殖毒性溶剂吡啶，对操作人员的身体健康存在较大隐患，不符合绿色合成的原则，难以适合工业化大生产的需求。

第三种方法是以2,4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛和(三苯基膦烯)乙酸乙酯为原料经1步法进行合成：将2,4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛和(三苯基膦烯)乙酸乙酯在N,N-二乙苯胺中加热反应得到莨菪亭(Tetrahedron,2002,58(11),2163-2166)；

该合成方法路线短，操作相对来说会要更简便一些；不过该路线也存在明显缺陷，该方法转化率比较低，收率只有27％；并且(三苯基膦烯)乙酸乙酯分子量348.37，而真正加合到分子上的乙酸部分分子量只有60.05，原子经济性极差，并且反应过程中会生成大量的副产物三苯氧磷，给后续的纯化造成很大困难；此工艺方法并不符合绿色合成的原则，难以适合工业化大生产的需求。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷，本发明实施例提供了一种莨菪亭的制备方法，其使用收率较高，成本较低，污染较小。