[发明专利]2-（1-丁酸-4-基）-氨基-取代丁酰胺的制备

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及式Ⅰ所示的2‑（1‑丁酸‑4‑基）‑氨基‑取代丁酰胺的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，2‑氨基取代丁酰胺和4‑溴丁酸乙酯或者4‑氯‑丁酸乙酯反应后，再经过脱保护得到目标化合物，方法操作简便，反应条件温和，收率高，适于大规模工业生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，主要涉及式Ⅰ所示的2-（1-丁酸-4-基）-氨基-取代丁酰胺的制备。

背景技术

左乙拉西坦（Ⅱ）（Levetiracetam），化学名为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，UCB制药公司开发的用于儿童癫痫。FDA于 1999年12月正式批准左乙拉西坦可以作为16岁以上成人童癫痫发作的辅助治疗药物，2005年6月又将适应症扩大到4岁以上儿童。由于其独特的抗癫痫机制、较好的药动学特点、高效且安全的临床效果成为最有前景的新型抗癫痫药物之一。

目前在制备左乙拉西坦的过程中，常常使用2-氨基-丁酰胺和4-氯丁酸进行反应。在左乙拉西坦的制备过程中，发现了一类化合物（Ⅰ），该类化合物目前国内外文献未报到其制备方法。

发明内容

本发明提供式Ⅰ所示的制备方法，2-（1-丁酸-4-基）-氨基-取代丁酰胺的制备方法，其中R为氢、甲基、乙基。

本发明提供的化合物名称分别为2-（1-丁酸-4-基）-氨基-丁酰胺（Ⅰa）、2-（1-丁酸-4-基）-氨基-甲基丁酰胺（Ⅰb）、2-（1-丁酸-4-基）-氨基-乙基丁酰胺（Ⅰc），结构式如下：

本发明制备方法，包含以下步骤：

（1）在有机溶剂中，2-氨基取代丁酰胺（Ⅲ）和4-溴丁酸乙酯（Ⅳa）或者4-氯-丁酸乙酯（Ⅳb）反应得到式（Ⅴ）化合物；

（2）式（Ⅴ）化合物经过脱保护得到式（Ⅰ）化合物。

其中，化合物Ⅲ为 2-氨基取代丁酰胺。

化合物Ⅳ可以为 4-溴丁酸乙酯，也可以为4-氯丁酸乙酯。

化合物Ⅴ为2-（1-丁酸乙酯-4-基）-氨基-取代丁酰胺。

其中步骤1可以采用常规的氨烷基化的条件和方法进行反应，优选以下条件：

反应溶剂建议为甲苯或者苯；

溶剂用量建议是化合物Ⅲ的10~20倍，优选15~17倍（此处为体积摩尔比）；

反应温度为80~90℃；

滴加4-溴-丁酸乙酯后，反应时间为8~15个小时，优选10~12个小时。

步骤2可以采用常规的酯水解的条件和方法进行反应，优选以下条件：

反应使用溶剂建议为丙酮；

溶剂用量建议为化合物Ⅳa的3~8倍，优选5~6倍（此处为体积质量比）；

加入无机碱水溶液的反应温度建议为室温；

和无机碱水溶液反应时间建议为1.5~3小时，优选2~2.5小时；

无机碱水溶液为碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸氢钠水溶液等，优选为氢氧化钠水溶液；和无机酸水溶液反应体系温度优选为0℃左右；

反应体系使用无机酸，调节pH为5.5~5.8左右；

无机酸水溶液为盐酸水溶液、硫酸水溶液等，优选盐酸水溶液；