[发明专利]一种布地奈德杂质USP-Z1的合成方法

说明书

本发明提供了一种布地奈德杂质USP‑Z1的合成方法：首先以布地奈德为原料，在加入有机溶剂和缚酸剂的条件下，与丁酰氯或丁酸酐反应生成化合物USP‑Z1‑IM1；再将化合物USP‑Z1‑IM1溶解于有机溶剂中，并加入氧化剂，从而氧化生成杂质USP‑Z1。所述合成方法工艺路线简单、操作方便、选择性好、收率较高；合成的布地奈德杂质USP‑Z1可作为布地奈德的检测及研究用对照品，应用于布地奈德及其相关制剂的质量控制，控制布地奈德原料药或者其制剂的纯度。

技术领域

本发明属于药物杂质合成领域，特别涉及一种布地奈德杂质USP-Z1的合成方法。

背景技术

布地奈德是一种糖皮质激素类哮喘治疗药,属于肾上腺皮质激素类药。最早于1981年由阿斯利康制药公司研发上市,其具有很强的局部抗炎作用,能抑制早期的支气管痉挛及晚期的变态反应,是治疗过敏性哮喘的重要药物之一。在同类药品中布地奈德具有高效的局部抗炎作用,作用时间长且无全身肾上腺皮质激素作用,更适用于局部用药。

目前，布地奈德主要以气雾剂和混悬液两种不同的剂型分别用于治疗哮喘和过敏性鼻炎。在我国上市的以布地奈德为活性成份的剂型主要有鼻喷雾剂、粉吸入剂、吸入用混悬液、吸入气雾剂、吸入粉雾剂、气雾剂等。其中，鼻喷雾剂、粉吸入剂和吸入用混悬液在这几种剂型中为主要剂型，但布地奈德鼻喷雾剂、吸入布地奈德混悬液及粉吸入剂目前全部来源入进口，主要原因是我国生产的布地奈德原药料与原研产品仍存在一定的差离。因此，加强对布地奈德原料药的研究对于打破进口药物的垄断具有重要作用；而杂质USP-Z1作为布地奈德的检测及研究用对照品，在布地奈德原料药及其制剂的质量控制方面有着不可替代的作用。目前，现有技术中没有一种专门针对布地奈德杂质USP-Z1的合成方法。

发明内容

为解决现有技术中的不足，本发明提出了一种操作简单、收率高的布地奈德杂质USP-Z1的合成方法。

一种布地奈德原料药杂质USP-Z1的合成方法，包括如下步骤：

(1)合成化合物USP-Z1-IM1

取布地奈德置于反应器中，加入有机溶剂A进行溶解，降温至0～10℃，加入缚酸剂以及丁酰氯或丁酸酐，控制温度不高于20℃，保持温度使布地奈德与丁酰氯或丁酸酐进行反应，将得到的反应液置于水中进行淬灭反应，加入二氯甲烷对反应液进行萃取、收集有机相并对水相进行二次萃取，对两次萃取所得有机相进行洗涤、减压蒸干得到固体，将所得固体溶解于二氯甲烷并加入石油醚至浑浊状时停止，室温下析晶、抽滤、烘干，得到化合物USP-Z1-IM1；

(2)合成杂质USP-Z1

将所述化合物USP-Z1-IM1置于反应器中，加入有机溶剂B进行溶解，控制反应体系的温度为0～20℃，加入氧化剂进行反应，反应完毕后将得到的反应液置于饱和碳酸氢钠水溶液中，加入二氯甲烷进行萃取并收集有机相，对所得有机相进行减压蒸干、常压硅胶柱分离、洗脱，得到杂质USP-Z1；

合成路线为：

进一步地，所述布地奈德、缚酸剂、丁酰氯或丁酸酐的质量比为1～5：0.5～4：1。

进一步地，所述有机溶剂A为1,4-二氧六环。

进一步地，所述有机溶剂B为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或四氢呋喃中的一种或多种。

进一步地，所述化合物USP-Z1-IM1与氧化剂的质量比为1：0.5～5。

进一步地，所述氧化剂为戴斯-马丁氧化剂。

进一步地，所述洗脱得到杂质USP-Z1中，采用石油醚与乙酸乙酯作为洗脱剂进行梯度洗脱。