[发明专利]一种两亲性共聚物及其纳米胶束系统的制备与应用

说明书

本发明提及了一种含有羧基和二硫键的两亲性线性嵌段共聚物以及基于其纳米胶束系统的制备与应用。首先双(2‑羟基乙基)二硫醚、2,2‑二羟甲基丙酸和异佛尔酮二异氰酸酯聚合制备了异氰酸基团官能化的预聚体嵌段，再加入亲水性的聚乙二醇单甲氧基醚反应制得所述含有羧基和二硫键的两亲性线性嵌段共聚物。将上述共聚物和疏水性药物溶于有机溶剂中溶解后混合形成混合溶液，室温下转入到透析袋中，在去离子水中避光透析制得一种粒径大小均一的纳米胶束。本发明的制备方法简单、快捷，且羧基的存在可以提高载药量，二硫键的存在可以响应肿瘤微环境中较高的还原电势，为纳米载体的开发提供了一种新的候选体系，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，特别涉及一种含有羧基和二硫键的两亲性线性嵌段共聚物以及基于其纳米胶束系统的制备与应用。

背景技术

伴随着人们生活水平的提高，身体健康问题变成了人们生活中越来越关注的话题，根据调查显示癌症成为仅次于心血管病的第二大威胁人类生命安全的疾病。传统小分子抗癌药物本身在化疗中存在着一系列显著的缺点，例如体内循环时间短、毒副作用大且范围广，给药过程中药物以泄露、药物对肿瘤细胞的选择性差等，且低效的治疗过程中，可能会增强肿瘤细胞对该抗癌药物的耐药性，这会大大影响后期化疗的进行。优良的药物载体能解决药物在人体内传递过程的种种问题、能控制药物在体内释放的情况、增加药物对目标组织和细胞的选择性，使药物完成高效的定点定量给药，大大提高了化疗效果。

聚合物胶束是由亲水结构和疏水结构两个部分组成的结构组织，正是由于这两个部分在水溶液中性质的不同，它们会自发的组装成聚合物胶束。聚合物胶束由于其独特的性质，被广泛的运用到载体技术、纳米反应器的多个领域的研究中。其中生物医学领域，聚合物胶束作为药物载体的研究成了热点。聚合物胶束的亲水结构有利于胶束形成亲水性外壳，由此提高溶液中疏水药物的水溶性；同时聚合物胶束的疏水结构有利于药物的负载，同时也利于聚合物胶束载药体系通过高脂类的细胞膜。但聚合物胶束作为载药体系依旧存在着诸多问题，其中药物在目标点能不能精准释放是重点研究问题。理想的给药系统应该达到高载药量，特异性的在病理部位快速释放药物，不仅可以提高治疗效果，还可以克服肿瘤细胞多药耐药性。

还原响应型聚合物胶束在受到一定强度的氧化还原电势差后作出相应的刺激响应行为。氧化还原响应型聚合物主要是依靠含有可逆断裂的二硫键或二硒键来完成响应功能。二硫键在正常组织内或肿瘤细胞外的GSH浓度下比较稳定，但二硫键在肿瘤细胞内较高浓度的GSH下，二硫键被还原成巯基基团。二硫键的断裂会改变聚合物的结构，达到释放药物的目的，因此还原响应型聚合物胶束是一种极具价值的纳米药物递释载体。

发明内容

本发明的目的在于设计合成一种含有羧基和二硫键的两亲性线性嵌段共聚物，提供了一种两亲性线性嵌段共聚物的制备方法及基于其纳米胶束系统在负载水难溶性药物中的应用，特别是水难溶性抗癌药物(如阿霉素)的负载。

本发明技术方案如下：

1、一种含有羧基和二硫键的两亲性线性嵌段共聚物，[聚乙二醇单甲氧基醚-b-聚(异佛尔酮二异氰酸酯-co-双(2-羟基乙基)二硫醚-co-2,2-二羟甲基丙酸)-b-聚乙二醇单甲氧基醚]，结构式为：

其中：n＝10～20，数均分子量为11000～19000g/mol。

2、一种含有羧基和二硫键的两亲性线性嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：

(1)制备异氰酸基团官能化的嵌段：在三口烧瓶中加入称量好的异佛尔酮二异氰酸酯、2,2-二羟甲基丙酸、双(2-羟基乙基)二硫醚、二月桂酸二丁基锡于丙酮中，70～80℃搅拌并加热反应，反应5h得到异氰酸基团官能化的嵌段预聚体。