[发明专利]一种地屈孕酮中间体7α-羟基黄体酮的制备方法

说明书

本发明涉及制备医药产品的方法领域，具体公开了一种地屈孕酮中间体7α‑羟基黄体酮的制备方法，具体步骤如下：步骤一：制备黄体酮，步骤二：选取黄体酮原料，步骤三：微生物转化和步骤四：酸性水解。本发明地屈孕酮中间体7α‑羟基黄体酮的制备方法具备7α‑羟基黄体酮的微生物转化效率高，得到的7α‑羟基黄体酮质量高的优点。

技术领域

本发明涉及制备医药产品的方法领域，具体为一种地屈孕酮中间体7α-羟基黄体酮的制备方法。

背景技术

地屈孕酮可用于治疗内源性孕酮不足引起的疾病，如痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症。它是一种口服孕激素，可使子宫内膜进入完全的分泌相，从而可防止由雌激素引起的子宫内膜增生和癌变风险。地屈孕酮可用于内源性孕激素不足的各种疾病。地屈孕酮无雌激素、雄激素及肾上腺皮质激素作用。地屈孕酮不产热，且对脂代谢无影响。

7α-羟基黄体酮作为地屈孕酮合成的关键中间体，文献报道的合成路线很少，本发明提供一种以黄体酮为原料，7α-羟基黄体酮的微生物转化方法，其转化效率高，得到的7α-羟基黄体酮质量高。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种地屈孕酮中间体7α- 羟基黄体酮的制备方法。

为实现上述的目的，本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种地屈孕酮中间体7α-羟基黄体酮的制备方法，该方法包括以下工艺步骤：

1)制备黄体酮，选取化合物3-(2,2-二甲基-1,3-二氧丙基)-5- 烯-17-酮原料20克并放入反应釜中，然后向反应釜中加入磺酰基甲基异氰化合物20克，使得化合物3-(2,2-二甲基-1,3-二氧丙基)-5- 烯-17-酮和磺酰基甲基异氰化合物发生缩合反应制得甲酰胺基磺酰基亚甲基化合物，待缩合反应进行完全后再分别相互先后顺序向反应釜中加入脱水剂和还原剂，等待反应釜中的化合物依次进行脱水反应和还原反应后，最终将反应釜中的化合物进行水解制得黄体酮；

2)选取黄体酮原料，将步骤1)中得到的黄体酮选取5克于反应器中，并向反应器加入有1.5ml有机溶剂对黄体酮进行混合，黄体酮和有机溶剂进行混合时，要保证温度在25-30℃，有利于黄体酮和有机溶剂的充分混合，黄体酮和有机溶剂混合后留有备用；

3)微生物转化，向步骤2)中得到黄体酮有机溶剂原料中加入醇类微生物，使得黄体酮有机溶剂与醇类微生物发生催化反应，醇类微生物在代谢的过程中氢氧根离子所对应的酶与黄体酮的分子所对应酶的第七位置上反正交换；

4)酸性水解，向步骤3)得到的有机溶液再加入2ml无机酸类，使得有机溶液中发生水解反应，最终制得7α-羟基黄体酮；

反应路线如下：

进一步，所述反应釜加入脱水剂和还原剂的时间间隔为10-15分钟。

所述反应釜的内部的PH值始终保持为碱性。

进一步，所述上述步骤3)中加入1mol/L氯化锂催化剂0.5ml。

进一步，所述上述步骤三中加入醇类微生物可分为三个阶段，第一阶段：加入2ml浓度为20％醇类微生物，第二阶段：加入1ml浓度为30％醇类微生物，第三阶段：加入0.5ml浓度为40％醇类微生物。

进一步，所述醇类微生物可选用乙醇、甲醇、异丙醇或者叔丁醇其中的一种。

进一步，所述无机酸类盐酸、硫酸或磷酸其中的一种。

本技术的发明特点在于充分利用葛粉的营养价值，将其运用于饼干这一便利休闲食品中，既发挥了。