[发明专利]一种制备高纯度二羟丙茶碱的方法

说明书

本发明公开了一种制备高纯度二羟丙茶碱的方法，其特征在于，包括步骤：a)将含有无机盐和/或大极性有机杂质的二羟丙茶碱粗品加载至大孔吸附树脂色谱柱，使用水或5％以下稀醇水溶液洗脱，通过HPLC及电导仪跟踪柱底部流出液，洗脱分离出无机盐和大极性有机杂质；b)使用水或20％以下稀醇水溶液洗脱，收集含二羟丙茶碱的99％纯度以上的纯化洗脱液，浓缩、重结晶得到高纯度的二羟丙茶碱成品。本发明方法最终获得的二羟丙茶碱产品质量远远高于药典标准，纯度高达99.9％以上，不仅极大满足了对高品质二羟丙茶碱原料药的追求，而且还能显著降低成本，提高生产效率，满足工业化大规模生产的需要。

技术领域

本发明涉及药物的纯化技术领域，具体地涉及一种制备高纯度二羟丙茶碱的方法。

背景技术

二羟丙茶碱(diprophylline)也叫喘定、甘油茶碱，是传统的黄嘌呤类支气管扩张药，具有疗效确切、副作用小等优点。其平喘作用比茶碱稍弱，心脏兴奋作用仅为氨茶碱的1/20～1/10，对心脏和神经系统的影响较少。适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状。尤其适宜于因胃肠道剌激症状明显不能耐受氨茶碱或伴有心动过速的不宜用茶碱的哮喘的患者。

二羟丙茶碱结构式如下，可由茶碱(1,3-二甲基黄嘌呤)和氯丙醇在碱性条件下发生缩合反应而制得。

由于茶碱7位N原子上H原子显弱酸性，在碱性条件下，7位N原子上H原子可被脱去，从而使7位N原子电负性增强，易发生亲电取代反应。氯丙醇为卤代烷烃，是活泼的亲电试剂。茶碱与氯丙醇在碱性条件下发生亲电取代反应，生成二羟丙茶碱，其反应方程式如下。

1946年二羟丙茶碱首先由美国化学家P.V.Maney etal合成，其合成方法为将茶碱溶于沸水，加等摩尔量NaOH或KOH加热回流，再蒸发至粘稠，缓慢加入3-氯-1，2-丙二醇，反应生成二羟丙茶碱，最后在酒精中提纯。随后James W.Jones和Paul V.Maney共同改进了二羟丙茶碱制备工型，其工艺主要过程为将茶碱溶于沸水中，然后加入等摩尔量NaOH或KOH强碱，在搅拌情况下缓慢加入3-氯-1，2-丙二醇，持续加热得到直温度达到110℃，然后减压脱水，最后混合物在酒精中再重结晶提纯而得。

D.Ishay等人对二羟丙茶碱合成工艺及其药学活性方面做了大量研究，其基本合成工艺为茶碱与KOH在水相中连续蒸发干，再加入3-氯-1，2-丙二醇及甲醇进行反应，二羟丙茶碱收率可达78％。以上合成工艺基本为在水溶性介质中进行，通过茶碱和3-氯-1，2-丙二醇在相同摩尔数量的氢氧化钠或KOH溶液中反应得到茶碱钠盐或茶碱钾盐，反应过程中需通过碱催化剂进行催化并中和生成的酸性副产物。

由于此工艺路线为先加入过量的碱与茶碱反应生成茶碱的金属盐，而反应时所需碱度又相对较小(1％左右)，因而缩合反应前需用酸重新调整以降低碱度，反应中又需要补加大量碱保持反应的碱性环境，故反应用碱量较大，产生大量盐类副产物，后续工艺过程中需进行除盐处理。

目前国内外对二羟丙茶碱的合成工艺研究相对较多，但其纯化方法研究较少；针对现有工艺的反应液无机盐量、有机杂质较多，特别是有机聚合物杂质难以通过现有方法纯化去除的现状，需要质量稳定、高收率新工艺，以便获得高品质二羟丙茶碱成品。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备高纯度二羟丙茶碱的方法，该方法成本低且可以获得较高的产品纯度与收率。

本发明的制备高纯度二羟丙茶碱的方法，其特征在于，包括步骤：

a)将含有无机盐和/或大极性有机杂质的二羟丙茶碱粗品加载至大孔吸附树脂色谱柱，使用水或5％以下稀醇水溶液洗脱，通过HPLC及电导仪跟踪柱底部流出液，洗脱分离出无机盐和大极性有机杂质；