[发明专利]一种劳拉西泮中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种劳拉西泮中间体的制备方法，所述劳拉西泮中间体为7‑氯‑5‑(2‑氯苯基)‑1,3‑二氢‑2H‑1,4‑苯并二氮杂卓‑2‑酮‑4‑氧化物，所述制备方法包括以下步骤：(1)2‑氨基‑2’,5‑二氯二苯甲酮与氯乙酰氯进行酰化反应，制得2‑氯乙酰氨基‑2’,5‑二氯二苯甲酮；(2)2‑氯乙酰氨基‑2’,5‑二氯二苯甲酮与乌洛托品和醋酸铵反应，制得7‑氯‑5‑(2‑氯苯基)‑1,3‑二氢‑2H‑1,4‑苯并二氮杂卓‑2‑酮；和(3)7‑氯‑5‑(2‑氯苯基)‑1,3‑二氢‑2H‑1,4‑苯并二氮杂卓‑2‑酮与双氧水进行氧化反应，制得7‑氯‑5‑(2‑氯苯基)‑1,3‑二氢‑2H‑1,4‑苯并二氮杂卓‑2‑酮‑4‑氧化物。本发明的制备方法简便，反应条件温和，收率高，产品质量好，成本低。

技术领域

本发明涉及医药及化工领域，具体涉及一种劳拉西泮中间体的制备方法。

背景技术

7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物，CAS号为2955-37-5，结构如式I所示。

7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物是制备劳拉西泮和氯甲西泮的重要中间体，应用非常广泛。特别地，7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物是欧洲药典、英国药典中认定的劳拉西泮杂质B。

目前，7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的常规制备方法如下：以2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮为原料，与盐酸羟胺肟化得2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮肟，与氯乙酰氯在二氯甲烷中反应得到3-氧化物，最后在氢氧化钠作用下扩环制得7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物。但是这样的方法的后处理操作繁琐，反应总收率低，仅为50.61％(Journal of PharmaceuticalResearch 2017,Vol.36,No.8,485-489)。

具体地，上述方法中，

(1)在成肟反应中，后处理需要经过蒸馏乙醇、稀盐酸调pH、正己烷纯化三个步骤；

(2)在环合反应中，后处理需要经过萃取、干燥、浓缩；

(3)在扩环反应中，后处理需要通过稀盐酸调pH，所得固体使用乙醇回流、热过滤进行纯化。

因此，仍需要提供劳拉西泮中间体——7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的制备方法，以提高反应的转化率，提高质量和收率，并且简化操作，降低成本。

发明内容

鉴于此，本发明的目的是针对现有技术中存在的缺陷，提供一种劳拉西泮中间体的制备方法，该劳拉西泮中间体为7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物，本发明的制备方法简便，反应条件温和，收率高，产品质量好，成本低。

本发明的目的是通过下技术方案实现的。

本发明提供了一种劳拉西泮中间体的制备方法，所述劳拉西泮中间体为式I所示的7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物，其中，所述制备方法包括以下步骤：

(1)式II所示的2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮与氯乙酰氯进行酰化反应，制得式III所示的2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮；