[发明专利]一种手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物的不对称合成方法

说明书

本发明公开了一种如式(III)所示的手性α‑硫氰基环状酮酸酯类化合物的合成方法：以式(I)所示的环状酮酸酯类化合物和式(II)所示的N‑硫氰基酞酰亚胺为原料，于手性催化剂的作用下，在有机溶剂中进行不对称硫氰基化反应直至反应完全，反应结束后反应液经后处理得到相应的产物，即式(III)所示手性α‑硫氰基环状酮酸酯类化合物，这类化合物可以作为一类重要的有机生物活性中间体应用于医药、农药等领域。本发明提供的这种手性α‑硫氰基环状酮酸酯类化合物高效合成方法，其收率高、对映选择性好、反应底物范围广泛、反应试剂廉价易得，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明涉及一种手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物的合成方法。

背景技术

不对称催化是当今化学发展最为活跃的领域之一，为开展合成手性药物、农药、天然产物及香料等化合物提供了有效的策略。而其中手性过渡金属催化，因其高效的催化效能和优异的手性诱导能力受到大家的广泛关注。在传统的不对称催化过程，往往会出现温度条件苛刻、反应时间长、催化剂量大等不利因素，因此开发一种高效温和的不对称合成方法显得十分必要。

以硫氰基、硫酰胺或硫亚胺为核心骨架的化合物广泛存在于很多药物、农药和天然产物中，如：依鲁麦布(Eflucimibe)用于治疗或预防动脉粥样硬化、降血脂。阿莫西林(Amoxicillin)因其强杀菌作用而作为广谱抗生素。青霉素(Penicillin G)用于治疗肺炎、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽病，等等。天然产物Fasicularin、9-ThiocyanatoPupukeanane、Psammaplin B、(S)-(-)-Spirobrassinin、Fusaperazine A、其中(+)-1,1'-Dideoxyverticillin A对人结肠癌HCT-116细胞具有显著的毒活性，等等。这些临床医药、农药和天然产物的分子结构式如下所示：

在药物化学中，含硫的化合物具有显著的生物活性。另外，含硫氰基的手性季碳化合物能够转化为其他含重要官能团的手性化合物，如硫三氟甲基、硫二氟甲基、巯基、二硫键、硫磷键、四唑、噻唑啉酮等等。目前，仅有陈甫雪课题组在Organic Letters,2018.20,1600中报道了一例金鸡纳碱衍生物催化环状酮酸酯类化合物的不对称硫氰基化反应，但该反应须在-78℃条件下进行反应，而且该反应需要底物含有大位阻的酯基基团才能实现良好的手性控制。因此发展一种高效简单的合成手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物的合成策略显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物的高效合成方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种如式(III)所示手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物的合成方法，其特征在于所述方法按照如下步骤进行：

以式(I)所示的β-酮酸酯类化合物和式(II)所示的N-硫氰基酞酰亚胺(NTP)为原料，于手性催化剂的作用下，在有机溶剂中进行不对称硫氰基化反应直至反应完全，反应结束后，反应液经后处理得到相应的产物，即式(III)所手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物；所述的手性催化剂为以噁唑啉为官能团的手性化合物与铜盐形成的手性络合物；所述式(I)所示的环状β-酮酸酯类化合物和式(II)所示的N-硫氰基酞酰亚胺(NTP)的物质的量之比为1：1.0～2.0；所述的手性催化剂与式(I)所示环状β-酮酸酯类化合物的物质的量之比为1～10：100；

式(I)或式(III)中，

R₁为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、5,6-二甲氧基或5,6-亚甲基二氧基；

R₂为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、环戊氧基、环己氧基、苄氧基、金刚烷氧基或苯胺基；

n为1、2或3。