[发明专利]一种用于关节腔内注射的微球及其制备方法

说明书

本发明提供了一种用于关节腔内注射的微球，微球中的骨架材料为生物可降解高分子材料PLGA、PCL或PLA；微球包封抗炎药物为皮质类固醇药物或非甾体抗炎药；微球粒径5～100μm，D50为30～100μm，微球的粒径分散系数SPAN不大于2.0。本发明提供的微球可用于关节部位注射，粒径大小适合注射，包药均匀，有效作用时间延长到3个月以上，减少给药频率，由于粒径都在10μm以上，注射到滑膜内后，直接作用在病变部位，不随组织液流走，达到精准治疗的目的，降低了血液中的药物浓度，减少了全身的副反应。

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种用于关节腔内注射的微球、微球药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

骨关节炎为一种退行性病变，系由于增龄、肥胖、劳损、创伤、关节先天性异常、关节畸形等诸多因素引起的关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生，又称骨关节病、退行性关节炎、老年性关节炎、肥大性关节炎等。临床表现为缓慢发展的关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等。该病多发生于中老龄阶段，青壮年阶段也有发生。随着我国社会步入老龄化阶段，缓解甚至治愈骨关节炎具有极大的社会意义。

用于骨关节炎治疗的药物主要包括甾体类与非甾体类，一般甾体类的抗炎作用强，但存在水钠潴留，变虚胖，感染危险，骨质疏松等副作用。非甾体类抗炎作用弱，副作用主要是胃肠道反应，还有心血管疾病的风险。

因为口服抗炎药物药效一般且对全身毒性大，所以从上世纪50年代，关节腔内注射抗炎药物成为治疗骨关节炎的最有效疗法之一，该疗法可直接将药物输送到病变关节部位，避免全身毒性，改变药物在体内的分布。注射法虽然高效但仍有局限性，给药后药物有效成分迅速的渗透到体循环中，在关节腔内停留时间短，导致频繁注射，治疗过程痛苦。

于是关节腔内注射的缓释剂型成为了研究热点。而在已知的所有的缓释剂型中，微球是目前技术最成熟应用最广泛的剂型。微球多采用生物相容性好的高分子材料如PCL、PLGA、PLLA等作为框架，将所载药物均匀分散在微球中。

丙交酯-乙交酯共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)由两种单体:乳酸和羟基乙酸无序聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能，被广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域。在美国PLGA通过FDA认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典。目前PLGA 的制备多采用开环聚合法。常见的开环聚合是将乙醇酸和乳酸分别脱水环化，合成乙交酯(GA) 、丙交酯(LA) 两种单体，再由GA 和LA 开环聚合得PLGA 无规共聚物。

发明内容

基于口服抗炎药的局限性与PLGA的特点，本发明提供一种可用于关节腔内注射，以PLGA作为主体，抗炎药均匀分散在PLGA内的缓释微球，本发明具有传统抗炎药物的治疗作用，而且释放周期长减少治疗痛苦，与此同时因PLGA微球本身特有的延伸性对关节运动具有缓冲减震作用。

所说的微球(microspheres)是指药物溶解和/或分散于高分子材料中形成的微小球状实体，球形或类球形，微球粒径范围一般为0.5-100μ m，一般制备成混悬剂供注射用。

PLGA的特性粘度(intrinsic viscosity)测定方法:将PLGA用氯仿配制成约0.5%(w/v)的溶液，于30°C采用Cannon-Fenske玻璃毛细管粘度计测定其特性粘度。

本发明所说的PLGA分子量指“重均分子量”，简称为‘“分子量”。

为方便描述，下文对PLGA特性粘度、分子量在其括号中进行表示。如“PLGA(0.5,75000) ”表示，特性粘度为0.5dL/g，分子量为75000道尔顿的PLGA。

本发明所述载药量为实际载药量，按照以下方式计算:载药量=[微球中药物量/(微球中药物量+高分子量)]X 100%。