[发明专利]一种6-苄氧基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉的合成方法

说明书

本发明公开药物合成领域的一种6‑苄氧基‑7‑甲氧基‑3,4‑二氢异喹啉的合成方法。该合成方法包括：将3‑苄氧基‑4‑甲氧基苯乙胺或其盐酸盐溶解于冰醋酸和三氟乙酸的混合液中，在六次甲基四胺的作用下闭环生成6‑苄氧基‑7‑甲氧基‑3,4‑二氢异喹啉。本发明提供的合成方法，使3‑苄氧基‑4‑甲氧基苯乙胺在六次甲基四胺的作用下，经过一步闭环反应制得目标产物，合成路线简短。进一步地，本发明3‑苄氧基‑4‑甲氧基苯乙胺和6‑苄氧基‑7‑甲氧基‑3,4‑二氢异喹啉采用重结晶的方式进行纯化，制备成其盐酸盐形式，纯化操作简单，所得化合物性质更加稳定，便于长期保存。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种6-苄氧基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉的合成方法。

背景技术

Ⅱ型囊泡单胺转运体(VMAT2)是一种位于神经元胞质内囊泡膜上的膜蛋白，在多巴胺的重摄取过程中起了关键作用。分子克隆技术鉴定表明，VMAT2主要分布于中枢神经系统的单胺能神经元以及胃肠道、内分泌、造血和免疫系统等的分泌细胞中。

VMAT2的变化与帕金森病(PD)有关。近年来，以VMAT2为靶标进行核医学显像，可以准确地反映多巴胺能神经元的变化，为PD的早期诊断、分级、鉴别诊断、疗效监测提供直观、有价值的信息。到目前为止，国内外已成功应用于PD临床研究的VMAT2显像药物主要是用于正电子发射计算机断层(PET)成像的正电子示踪药物，如：¹¹C-(+)-α-二氢丁苯那嗪(¹¹C-(+)-α-DTBZ)、¹⁸F-FP-(+)-α-二氢丁苯那嗪(¹⁸F-FP-(+)-α-DTBZ)。

化合物6-苄氧基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉是制备上述两种VMAT2显像药物的重要中间体化合物。Tetrahedron,1961,14:46-53公开了6-苄氧基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉的合成，具体合成步骤：3-苄氧基-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯在氢化锂铝的作用下反应生成3-苄氧基-4-甲氧基苯乙胺粗品，减压蒸馏纯化得纯品；3-苄氧基-4-甲氧基苯乙胺纯品在甲酸的作用下生成N-(3-苄氧基-4-甲氧基苯乙基)甲酰胺粗品，甲醇重结晶纯化得纯品；N-(3-苄氧基-4-甲氧基苯乙基)甲酰胺纯品在三氯氧磷的作用下闭环生成6-苄氧基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉粗品，升华提纯得纯品。3-苄氧基-4-甲氧基苯乙胺要经过两步反应才能制得目标化合物6-苄氧基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉，合成路线复杂，并且各步化合物纯化方法较为繁琐，不便操作，不利于大规模推广应用。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中目标化合物6-苄氧基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉的合成技术路线复杂，各步中间体化合物纯化方法较为繁琐，不便操作，不利于大规模推广应用的缺陷，从而提供一种6-苄氧基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉的合成方法。

一种6-苄氧基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉的合成方法，包括：

将3-苄氧基-4-甲氧基苯乙胺或其盐酸盐溶解于冰醋酸和三氟乙酸的混合液中，在六次甲基四胺的作用下闭环生成6-苄氧基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉。

所述3-苄氧基-4-甲氧基苯乙胺或其盐酸盐和六次甲基四胺的摩尔比为1:1～5。

闭环生成6-苄氧基-7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉的反应温度为80-110℃，反应时间为1-10h。

冰醋酸和三氟乙酸的体积比为(1-4):1。

制备3-苄氧基-4-甲氧基苯乙胺的方法包括，

将氢化铝锂溶解于醚类有机溶剂中，冰水浴条件下，向其中滴加四氢呋喃，得到混合液1；所述醚类有机溶剂优选为乙醚。

将3-苄氧基-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯溶解于四氢呋喃中，得到混合液2；