[发明专利]5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺新晶型

说明书

本发明公开了一种5‑氯‑N4‑[2‑(二甲基磷酰基)苯基]‑N2‑{2‑甲氧基‑4‑[4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基]苯基}嘧啶‑2,4‑二胺新晶型，该新晶型使用Cu‑Ka射线进行测定的X‑射线粉末衍射图谱中，至少包含以下特征峰：衍射角2θ值为5.46±0.2°、12.94±0.2°、14.88±0.2°、20.73±0.2°、23.42±0.2°和41.62±0.2°；所得的新晶型的含水量为2～5％，稳定性好，适于工业化生产。此外，本发明还提供所述新晶体的制备方法和药用组合物。

技术领域

本发明涉及药物化合物的晶型，特别涉及5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺新晶型及其制备方法和药用组合物。

背景技术

美国专利US201313842951中描述了一种磷衍生物作为激酶抑制剂，特别是5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺。2017 年 4 月 28 日，5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺(布格替尼，商品名为Alunbrigtm)，作为一种具有抗肿瘤性质的酪氨酸及酶抑制剂在美国被批准上市，用于对克唑替尼不耐受或用药后疾病进展的 ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌患者。

美国专利US9611283中描述了一种抑制ALK驱动的癌细胞增殖的方法，特别是使用化合物5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺，用于治疗ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌患者，其有效性更佳。

美国阿瑞雅德公司（Ariad）在中国专利申请文件CN107108599A(公开号)中描述了5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺的十种多晶型物及其制备方法。

5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺微溶于水，而不同晶型的溶解度存在差异，从而影响其药物组合物体外的溶出、释放，进而影响到药物在体内的生物利用度。所以，研究和制备5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺的不同形态结晶具有非凡的意义。

发明内容

本发明第一目的是提供一种新的5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺晶体，该晶体具有水溶性好、稳定性较佳、更适于工业化规模制备等优点。

本发明的另一个目的在于提供一种所述新5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺晶体的制备方法，该方法实现了成本低、收率高、能有效控制产品杂质。

本发明的第三个目的是提供含有上述新晶体的药用组合物。