[发明专利]一种锝-99m标记含肼基尼古酰胺基的2-硝基咪唑类配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种^99mTc(HYNICNM)(tricine/TPPTS)配合物及制备方法和应用。通过配体HYNICNM的合成以及^99mTc(HYNICNM)(tricine/TPPTS)配合物的制备两个步骤，得到^99mTc(HYNICNM)(tricine/TPPTS)配合物。该配合物制备简便，具有乏氧选择性。在荷瘤小鼠肿瘤部位有较高的摄取与良好的滞留，肿瘤/非靶比值高，明显降低了肝肠等非靶器官的摄取，是性能优良的新型肿瘤乏氧显像剂。

技术领域

本发明属于放射性药物技术领域，特别涉及一种锝-99m标记含肼基尼古酰胺基的2-硝基咪唑类配合物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤严重威胁人类的健康，近些年来更是呈现出低龄化上升态的趋势，因而对肿瘤的早诊断早治疗对提高生存率和改善预后与生活质量有着重要意义。在实体瘤中，几乎都有乏氧细胞的存在，通常其比例随肿瘤体积增大而增加，肿瘤乏氧程度越高，肿瘤恶性可能性越大，而对放疗和某些化疗药物的灵敏性越差。因而检测肿瘤乏氧对制定治疗方案，提高治疗效果具有重要意义。目前有数种检测乏氧的方法，放射性核素显像是其中之一。利用放射性核素标记的肿瘤乏氧显影剂进行SPECT(Single photon emission computedtomography，单光子发射计算机断层术)和PET(Positron emission tomography，正电子发射计算机断层术)显像能在活体水平上整体、无创性地评价肿瘤的乏氧程度，在肿瘤诊断、分期、疗效监测及预后评估等方面的应用受到广泛关注，为临床选择及调整合理的肿瘤治疗方案提供客观依据，因此有着良好的临床应用前景。

肿瘤乏氧显像剂可以划分为硝基咪唑类和非硝基咪唑类，硝基咪唑类化合物被广泛应用于肿瘤乏氧检测中，其机理是：化合物的硝基在细胞内酶的作用下发生单电子还原，产生自由基阴离子，在正常细胞中，该中间体被氧化为原化合物，后扩散到细胞外，在乏氧细胞中，该中间体被进一步还原，产物与细胞内组分结合，并滞留在细胞内。由于^99mTc具有适宜的半衰期(T_1/2＝6.02h)、140KeV的γ单光子发射等优点，且⁹⁹Mo-^99mTc发生器的推广应用使得^99mTc放射性药物制备简单、可药盒化、质量可控，^99mTc药物在核医学显像中占据主导地位，因此研制^99mTc标记的肿瘤乏氧显像剂是国际上放射性药物化学研究的一个重要方向。目前尚无一种^99mTc标记的肿瘤乏氧显像剂在临床中推广应用，因此研制新型的便于临床推广应用的^99mTc标记的肿瘤乏氧显像剂具有重要的现实意义。

近年来，肼基尼古酰胺(HYNIC)作为一种常用双功能联接剂，其与^99mTc配位时，可与协同配体一起制备合成稳定性好且放射化学纯度高的^99mTc标记的HYNIC配合物，在^99mTc放射性药物研究中引起广泛关注。在众多协同配体中，选择三羟甲基甘氨酸(tricine)和三苯基膦三磺酸钠(TPPTS)作为协同配体来制备^99mTc标记的HYNIC配合物是一种行之有效的方法。例如^99mTc(HYNIC-PEG2-FA)(tricine/TPPTS)作为叶酸受体类肿瘤显像剂被成功报道(Fang Xie,Chun Zhang,Qian Yu,et a1.Novel ^99mTc radiolabeled folate complexeswith PEG linkers for FR-positive tumor imaging:synthesis and biologicalevaluation，RSC Adv.2014,4,32197-32206)。