[发明专利]四氢吡咯类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种四氢吡咯类化合物的制备方法。本发明的制备方法以普通易得的3‑甲氧基苯甲醛为初始原料，经Wttig反应、环合反应、脱苄反应、还原胺化反应以及脱保护反应，得到化合物002，且操作简单。此外，本发明的化合物002对精神分裂症阳性症状具有较佳抑制作用，并且对精神分裂症阴性症状和认知功能也有很好的改善。

技术领域

本发明涉及一种四氢吡咯类化合物的制备方法。

背景技术

精神分裂症(Schizophrenic disorder)是一种极为严重的精神疾病，可归纳为阳性症状、阴性症状和识别记忆障碍三种。阳性症状(Positive symptoms)，表现为幻觉和妄想，躁动，偏执狂，思维障碍和行为异常；阴性症状(Negative Symptoms)表现为情感迟钝、寡言少语、兴趣缺乏，快感缺失以及孤僻不合群；识别记忆障碍(Cognitive Deficits)，表现为注意力不能集中，记忆力严重衰退，无能力按计划行为。

目前临床使用的第一代和第二代精神分裂症药物对阳性症状有比较好的治疗作用，可以减轻或消除妄想、幻觉和思维障碍等症状。但是，几乎所有的临床药物对精神分裂症阴性症状、认知缺陷和记忆障碍均无显著治疗作用。

精神分裂症的发病机制有多种假说，其中包含传统的大脑多巴胺能神经系统功能亢奋假说。该假说认为精神分裂症的发病原因可能与大脑中多巴胺功能失调有关。在人体中已经发现了5种多巴胺受体亚型D1-D5。多巴胺转运体(dopamine transporter,DAT)是位于多巴胺神经元突触前膜的糖蛋白，重摄取突触间隙中的多巴胺进入前膜，是终止多巴胺生理效应的主要方式。

1996年Kulagowski等人(J.Med.Chem.1996,39,1941-1942)报道了带有4-苯基和4-羟基取代的哌啶类化合物L741626作为多巴胺D2受体拮抗剂的活性，但未见其DAT抑制活性的报道。2009年Sikazwe等人(Bioorg.Med.Chem.17(2009)1716-1723)报道了具有3-苯基和3-羟基取代的四氢吡咯类化合物4。该化合物显示了中等强度的D4受体拮抗作用，而对D2受体基本没有拮抗作用。目前未见其它具有类似结构化合物作为D2受体和DAT受体双重拮抗剂或抑制剂的报道。

化合物L741626和化合物4的结构如下：

发明内容

本发明提供了一种四氢吡咯类化合物的合成方法。本发明的制备方法以普通易得的3-甲氧基苯甲醛为初始原料，经Wttig反应、环合反应、脱苄反应、还原胺化反应以及脱保护反应，得到化合物002，且操作简单。此外，本发明的化合物002对精神分裂症阳性症状具有较佳抑制作用，并且对精神分裂症阴性症状和认知功能也有很好的改善。

本发明提供了一种如式002所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：

步骤S1：将化合物M-1与叶丽德试剂进行Witting反应，得到化合物M-2；

步骤S2：将所述化合物M-2与环合试剂进行环合反应，得到化合物M-3；

步骤S3：将所述化合物M-3进行脱苄反应，得到化合物M-4；

步骤S4：将所述化合物M-4与化合物A进行还原胺化反应，得到化合物M-5；

步骤S5：将所述化合物M-5进行脱保护反应，得到化合物002；

其中，用“*”标注的碳是指S构型手性碳、R构型手性碳或非手性碳。

步骤S1中，所述的Wittig反应的条件和操作可为本领域该类反应常规的条件和操作，本发明优选下述条件和操作：

步骤S1中，所述的Wittig反应可以在保护气体下进行。所述保护气体可以为氮气。