[发明专利]4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法

说明书

本发明涉及卤素取代吡啶胺类化合物特别是4‑氨基‑2,6‑二氯吡啶的制备方法，以2,6‑二羟基异烟酸为原料，经氯代反应、Curtius重排或进一步脱氨基保护基得到。本发明原料易得，收率高，杂质含量低，且避免使用易爆试剂叠氮化钠，可进一步应用于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及卤素取代吡啶胺类化合物特别是4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法。

背景技术

4-氨基-2,6-二氯吡啶是一种重要的医药化工中间体，可用于制备1H-吡咯[3,2-b]吡啶类化合物，而1H-吡咯[3,2-b]吡啶结构是合成一系列具有药理活性药物的母核结构。

关于4-氨基-2,6-二氯吡啶的合成方法，目前已有不少文献报道。比如说，由4-硝基-2,6-二氯吡啶还原得到，2,6-二氯异烟酸经Curtius重排得到或者直接对吡啶环进行氨化得到。

WO2004046103公开了以2,6-二氯异烟酸为原料，先在草酰氯作用下将羧基转化为酰氯，再经Curtius重排、进一步水解得到4-氨基-2,6-二氯吡啶方法，

此方法操作简便，中间体无需分离；但反应过程中，草酰氯氯化分解出有毒气体CO、且产生大量含卤废水，试剂NaN₃剧毒且易爆、安全性极低、不适合产业化，另外，去除三氟乙酰基时，需要在强碱性条件下水解，吡啶环上的氯容易发生水解，影响反应收率和产品纯度。

而现有技术中虽然报道了一些反应涉及卤素取代苯胺类化合物的制备方法，但是，卤素取代苯胺类化合物与卤素取代吡啶胺类化合物，是不同的结构单元，在反应上存在显著差异。

因此，需要开发一种收率更高、更适宜工业化应用的卤素取代吡啶胺类化合物特别是4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法。

发明内容

本发明提供了卤素取代吡啶胺类化合物特别是4-氨基-2,6-二氯吡啶的制备方法，具备收率高、杂质含量少、适宜工业化生产的优势。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：

第一方面，本发明提供了一种卤素取代吡啶胺类化合物I的制备方法，特征在于，由叠氮化合物II制备得到，

叠氮化合物II则由卤素取代吡啶羧酸类化合物III先和肼或水合肼反应，再在亚硝酸钠/盐酸作用下得到，

其中，X为卤素，R为氢或C1-C6烷基，R₁为氢或氨基保护基。

具体地，当X为氯、R₁为氢时，2,6-二氯吡啶羧酸类化合物III’先和肼或水合肼反应得到酰肼化合物IV，再在亚硝酸钠/盐酸作用下得到叠氮化合物II’，

优选地，2,6-二氯吡啶羧酸类化合物III’和水合肼在醇类溶剂反应得到酰肼化合物IV，再在亚硝酸钠/盐酸作用下得到叠氮化合物II’。醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、叔丁醇、正丙醇和异丙醇的一种。

叠氮化合物II’进一步加热得到异氰酸酯化合物V，再在酸作用下水解得到4-氨基-2,6-二氯吡啶，

优选地，加热温度为加热至40-150℃。水解步骤酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、氢溴酸、氯化氢醇溶液等，水解温度为10-100℃。

或者，当X为氯、R₁为氨基保护基COOR₂时，2,6-二氯吡啶羧酸类化合物III’先和肼或水合肼反应得到酰肼化合物IV，再在亚硝酸钠/盐酸作用下得到叠氮化合物II’，