[发明专利]一种青蒿琥酯脂质体及其制备和应用

说明书

本发明涉及脂质体药剂技术领域，涉及一种青蒿琥酯脂质体及其制备和应用。所述的青蒿琥酯脂质体，所述脂质体中除了包含青蒿琥酯外，还包含磷脂、胆固醇、PEG化磷脂。其中，磷脂、胆固醇、PEG化磷脂的质量比为(1～30)：(0.2～10)：(0～20)。青蒿琥酯和磷脂的药脂比为1:5～1:20(m/m)，磷脂与胆固醇的质量比为2：1～5：1。本发明的载药脂质体采用溶剂辅助的醋酸钙梯度法制备。本发明利用溶剂辅助主动载药技术，①不仅解决了难溶性药物不能主动载药的限制；②而且又能解决青蒿琥酯溶解性低，结构不稳定，体内半衰期短的问题；③能显著提高青蒿琥酯的抗肿瘤效果。脂质体，包封率高，且粒径均一，稳定性好。

技术领域：

本发明涉及脂质体药剂技术领域，涉及一种青蒿琥酯脂质体及其制备和应用，具体涉及一种以溶剂辅助主动载药方式包载青蒿琥酯的脂质体及其制备方法和应用。

背景技术：

青蒿琥酯(Artesunate，ARS)是青蒿素的衍生物，是一种有效的抗疟药，还具有抗炎、抗纤维化和免疫调节等作用。一系列体内和体外实验表明青蒿琥酯对胰腺癌，肝癌，乳腺癌，卵巢癌，肺癌等具有杀伤作用，且耐受性良好，不具有耐药性，对一些易出现多药耐药的肿瘤细胞也具有一定的抑制作用。青蒿琥酯发挥抗肿瘤作用的机制主要有过氧桥产生有毒的自由基，细胞周期停滞，诱导细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成。但由于其水中溶解度较低，结构中的过氧桥不稳定，且体内半衰期短，大大限制了其应用。

脂质体作为一种纳米药物载体，具有被动靶向性，且能提高药物的稳定性，增加难溶性药物的溶解度，降低药物的毒性，控制药物的释放速率。将脂质体表面进行PEG化修饰制备成长循环脂质体，可以显著提高药物的半衰期，延长脂质体在体内的循环时间，提高药物的疗效。

主动载药法是指药物利用内外水相的不同离子或化合物梯度主动跨过脂质体双分子层，进入脂质体内部。主动载药适用于两亲性药物，如某些弱酸弱碱，其油水分配系数受介质pH和离子强度的影响较大，用被动载药法制得的脂质体包封率低。而主动载药法制得的脂质体包封率高、渗透少，克服了被包裹药物的早期突释和泄漏等问题。而不同的药物，由于不同的载药条件，其载药方式不同，其效果也不同。

发明内容：

针对上述背景技术，本发明旨在提供一种青蒿琥酯脂质体及其制备和应用，提供了一种利用与水混溶的有机溶剂辅助主动载药的方法，大大提高了脂质体的包封率、载药量和稳定性。利用脂质体缓释靶向等优点，提高青蒿琥酯的抗肿瘤效果。

一种青蒿琥酯脂质体，所述脂质体中除了包含青蒿琥酯外，还包含磷脂、胆固醇、PEG化磷脂。其中，磷脂、胆固醇、PEG化磷脂的质量比为(1～30)：(0.2～10)：(0～20)，优选为(1～30)：(0.2～10)：(1～20)。优选地，磷脂、胆固醇、PEG化磷脂的质量比为(3～5)：1：1。

青蒿琥酯和磷脂的药脂比为1:5～1:20(m/m)。优选地，药脂比为1:15～1:20(m/m)。

磷脂与胆固醇的质量比为2：1～5：1，优选为3：1-4：1。

所述的磷脂选自卵磷脂、蛋黄卵磷脂(EPC)、大豆磷脂、鞘磷脂、氢化大豆磷脂(HSPC)、合成磷脂如二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰基卵磷脂(DPPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)等中的一种或几种，优选为EPC、HSPC和DSPC。

所述的PEG化磷脂选自DSPE-MPEG₁₀₀₀、DSPE-MPEG₂₀₀₀、DSPE-MPEG₅₀₀₀中的一种或几种，优选为DSPE-MPEG₂₀₀₀。

进一步地，本发明优选DSPC、胆固醇、DSPE-MPEG₂₀₀₀的组合，其质量比为(3～5)：1：1，青蒿琥酯和磷脂的药脂比为1:20～1:15(m/m)。